Применение фокусированного ультразвука: от термоабляции до лекарственной доставки Обзор «Применение фокусированного ультразвука: от термоабляции до лекарственной доставки» // Журнал Nature Reviews Neurology. 26.10.2020. URL: https://doi.org/10.1038/s41582-020-00418-z

В данном обзоре рассматриваются возможности применения фокусированного ультразвука (ФУЗ) – технологии, которая стала революционной в медицине и ее внедрение явилось кульминацией десятилетних исследований на стыке физики, инженерии, биологии, нейронауки и визуализации. Неинвазивность и прицельность метода ФУЗ, а также его возможности от открытия гематоэнцефалического барьера и нейромодуляции до термоабляции значительно расширяет спектр лечения заболеваний головного мозга. Метод фокусированного ультразвука под контролем МР-томографии (MRgFUS) одобрен FDA и рекомендован для лечения эссенциального тремора и тремора при болезни Паркинсона. В настоящее время исследуется лечение данным методом психиатрических заболеваний, эпилепсии и хронической боли. Также проводятся клинические испытания по открытию гематоэнцефалического барьера с целью доставки лекарственных препаратов. Более того возможной областью применения станет иммуно- и нейромодуляция. Ниже рассмотрено подробнее настоящее и будущее MRgFUS. Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Это наиболее часто встречающееся тревожное расстройство, распространенность его 2% в популяции. Около 20-30% пациентов не отвечают на лекарственную терапию и могут улучшить свое состояние с помощью хирургических методов. Предполагается, что нейрональным субстратом симптомов является дисбаланс возбуждающих и тормозящих путей в кортикостриарных-таламокортикальных кругах. Нейровизуализационные исследования демонстрируют гиперактивность в орбитофронтальной коре, хвостатом ядре, передней поясной коре. Хирургической целью для глубокой стимуляции мозга являются вентральная часть полосатого тела, субталамическое ядро, передняя ножка внутренней капсулы, передняя поясная кора, последние два являются также таргетными для абляции. В пилотном исследовании четырем пациентам с рефрактерным к лечению ОКР проведена капсулотомия фокусированным ультразвуком под контролем МР-томографии, участники показали улучшение в среднем на 33%, оцененное через 6 месяцев по обсессивно-компульсивной шкале Йеля — Брауна (ОКШЕБ). При двухлетнем наблюдении с включением еще семи пациентов отмечено сокращение симптомов по ОКШЕБ на 37,8%, значимых поведенческих побочных эффектов или изменений в нейропсихологическом статусе не было отмечено, в отличие от других техник абляции, что может быть обусловлено более точным созданием очага с температурным контролем в режиме реального времени. В другом открытом испытании из шести пациентов на терапию ответили четыре, через 6 месяцев симптомы их заболевания были под контролем и при проведении ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой выявлены метаболические изменения, что соответствовало ранее опубликованным данным литературы. Большое депрессивное расстройство (БДР). Известно, что при БДР около 1/3 пациентов рефрактерно к фармакологическому и психотерапевтическому лечению. Изменения в множестве структурных и функциональных нейронных кругах являются мишенью для нейромодуляции, в том числе термоабляции методом ФУЗ. Пациенты, которым проведена билатеральная передняя капсулотомия, показали значительное улучшение по шкале Гамильтона для оценки депрессии (от 26 до 7) без отмеченных соматических или когнитивных побочных эффектов. Хроническая боль. Таргетными участками для абляционной терапии хронической нейропатической боли являются таламус, передняя поясная кора, ствол, спинной мозг и гипофиз, однако требуется проведение дальнейших исследований, поскольку в дизайне имеющихся нет ослепления или групп плацебо-контроля. Так, в клиническом испытании девятерым пациентам с хронической нейропатической болью различной этиологии была проведена билатеральная термоабляция центролатеральных ядер таламуса с помощью ФУЗ под МР-контролем. Установлено уменьшение боли на 50 % у шести пациентов в течение трех месяцев после операции и пяти пациентов в течение года наблюдения, исследование продолжается (NCT03111277). Также ведется набор пациентов в исследование по лечению невралгии тройничного нерва посредством билатеральной таламотомии фокусированным ультразвуком (NCT03309813). Вне центральной нервной системы, фокусированный ультразвук под мр-контролем исследуется в лечении фантомных болей, воздействуя на невриному (NCT03255395), а также с помощью ФУЗ низкой интенсивности, воспроизводя нейромодуляцию (NCT04283643). Открытие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). ГЭБ представляет собой значимое препятствие для лекарственных препаратов, снижающее их биодоступность. Так, даже для небольших молекул проникновение часто субоптимальное, в связи с чем требуется наращивание дозировок, что в свою очередь повышает риск системных побочных реакций и стоимость лечения. В настоящее время исследуются различные методы преодоления ГЭБ, включая ФУЗ. Безопасность и эффективность открытия ГЭБ с помощью ФУЗ была валидизирована во многих доклинических испытаниях на здоровых и больных грызунах и приматах. Комбинация ФУЗ и микропузузырьков повышает проницаемость ГЭБ посредством внутриклеточного и параклеточного транспорта. Механическое воздействие микропузырьковых кавитаций вызывает структурное и функциональное разобщение плотных клеточных контактов ГЭБ, снижает экспрессию Р-гликопротеина и ускоряет формирование кавеол без геморрагических или ишемических осложнений. Температура и мощность работы ФУЗ для открытия ГЭБ на три порядка ниже той, что требуется для термоабляции.  Открытие ГЭБ посредством ФУЗ возможно в разных участках головного мозга и изолированно. Изучаются последствия хронического открытия ГЭБ посредством ФУЗ, по данным наблюдения приматов и крыс в течение 4 и 6 месяцев соответственно поведенческие, нейровизуализационные и морфологические характеристики были неизменными после двукратного в неделю открытия ГЭБ. Открытие ГЭБ посредством ФУЗ должно драматически повысить биодоступность моноклональных антител, препаратов для химиотерапии, вирусных векторов и клеток. Болезнь Альцгеймера (БА). Активно ведется поиск препаратов, изменяющих течение заболевания, доставку которых поможет осуществить ФУЗ. Экспериментальное изучение пассивной амилоидной и тауиммунотерапии, а также терапии нейротрофическими факторами посредством ФУЗ на животных показало, что ФУЗ повышает клиренс патологических белков. Примечательно, что изолированное открытие ГЭБ сокращает количество амилодиных бляшек и улучшает память на трансгенных моделях, что объясняют экстравазацией эндогенных иммуноглобулинов и скоплением активированной микроглии вокруг амилоидных бляшек, участвующих в иммунном распознавании. Более того, открытие ГЭБ посредством ФУЗ индуцирует нейрогенез у грызунов, что может быть вызвано активацией сигнального пути AKT–GSK3β, ответственного за выживание. В пилотное исследование с использованием MRgFUS (ExAblate Neuro 220 kHz), где таргетом выбран участок 5×10×7 mm3 в правой лобной доле, набрано 5 пациентов с болезнью Альцгеймера, которым дважды за 1 месяц проведена терапия ФУЗ. После соникаций участок стал гиперинтенсивным на Т1-взвешенных изображениях МРТ, что отражает повышенную проницаемость гадолиния. Серьезных побочных реакций, клинически значимых изменений в нейрокогнитивных шкалах и побочных эффектов на МР-томографии (кровоизлияние, отек) не было зафиксировано. Несмотря на наличие дисфункции ГЭБ при болезни Альцгеймера, его целостность восстанавливалась в среднем через 24 часа после лечения у всех участников. По данным ПЭТ с 18F-флорбетабеном количественная оценка Aβ оставалась прежней через 1 месяц контроля.  Недавнее исследование продемонстрировало безопасность временного открытия ГЭБ гиппокампа у пациентов на ранней стадии БА. Следующей фазой клинических испытаний при БА станет открытие ГЭБ посредством ФУЗ в сочетании с лекарственными препаратами. Боковой амиотрофический склероз (БАС). Выдвинута гипотеза о причине дегенерации мотонейронов, которая объясняет ее корковой гипервозбудимостью, обнаруженной на ранней стадии БАС. Данные доклинических исследований предполагают эффективным использование нейропротективной или нейрорегенеративной стратегий, таких как генная, клеточная терапия или применение факторов роста, в поле первичной моторной коры с помощью открытия ГЭБ посредством ФУЗ. В открытом исследовании транзиторное открытие ГЭБ посредством ФУЗ было протестировано на недоминантной первичной моторной коре четырех пациентов с БАС, имеющих сильную мышечную слабость в руках или ногах. Два пациента принимали рилузол, один – эдаравон. Соникации проходили бессимптомно, серьезных побочных эффектов, ассоциированных с процедурой при клиническом, радиологическом и лабораторном обследовании, не было зафиксировано. Проходящими побочными эффектами были легкий и умеренный дискомфорт, связанный с иммобилизацией и стереотактической рамой. Открытие ГЭБ посредством ФУЗ не показало ускорение прогрессирования заболевания с учетом оценки мышечной силы, функциональных обследований и когнитивного тестирования. Болезнь Паркинсона. Различные виды биологической терапии на модели болезни Паркинсона у грызунов были исследованы в комбинации с ФУЗ, включая доставку нейротрофических факторов, векторных коротких РНК, образующих шпильки, для подавления экспрессии генов и генную терапию. Разрабатываются клинические протоколы по открытию ГЭБ полосатого тела с терапевтическими агентами и без них. Проводится пилотное исследование (NCT03608553) по лечению пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, где таргетной выбрана теменная доля. Из всех потенциальных терапевтических возможностей генная терапия в минимальном режиме дозирования наиболее оптимальна для ФУЗ, неинвазивность метода позволит включать большее количество пациентов и проводить лечение на ранних стадиях. Нейроонкология. Глиомы высокой степени злокачественности, в частности глиобластома, остается одним из наиболее фатальных видов рака, при котором все еще не удается сделать прогресс в продлении продолжительности жизни, что предположительно связано с трудностями преодоления ГЭБ лекарственными препаратами.  В двух открытых исследованиях, в одном из которых использовался прибор ExAblate в комбинации с темозоломидом, в другом прибор SonoCloud с карбоплатином, была показана безопасность и хорошая переносимость временного открытия ГЭБ у 5 пациентов с высокозлокачественной глиомой и 19 пациентов с рецидивом. Кроме того, первая фаза исследования с эскалацией дозы для тестирования системы NaviFUS у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (NCT03626896) завершена, ожидается публикация результатов. В катамнестическом наблюдении 21 пациента исследования SonoCloud побочные эффекты 3 и 4 степени были обусловлены самим заболеванием и токсичностью карбоплатина, одному пациенту потребовалась повторная операция из-за неисправности устройства, у одного образовалась субдурльная гигрома и еще у одного развился парез лицевого нерва. Вероятно из-за лучшей биодоступности карбоплатина медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,11 месяцев у пациентов с открытым ГЭБ в сравнении с 2,73 месяцами у пациентов с закрытым ГЭБ. Иммуносупрессивное микроокружение глиобластомы вместе с ГЭБ позволяют уклоняться клеткам опухоли от иммунной защиты. Открытие ГЭБ посредством ФУЗ может помочь распознаванию опухолевых клеток и инициировать противоопухолевый иммунный ответ. Иммуномодулирующее влияние ФУЗ показано в доклинических испытаниях при раке не только головного мозга, но и системном. Однако синергизм открытия ГЭБ посредством ФУЗ и иммунотерапия могут быть потенциальным фактором риска развития аутоиммунного энцефалита, что необходимо учесть в дизайне будущих исследований. Описаны результаты повторных открытий ГЭБ посредством ФУЗ для продолжения лечения глиобластомы темозоломидом с высоким уровнем безопасности. Ведутся исследования по лечению метастатического рака молочной железы, меланомы, а также диффузной внутренней глиомы моста у детей, хирургический доступ к которой очень затруднен, с помощью ФУЗ. Зарождающей областью изучения является открытие гематоэнцефалического барьера посредством ФУЗ для лечения спинальных травм и опухолей. Открытие ГЭБ посредством ФУЗ также может быть полезно для визуализации структуры и функции глимфатической системы. Нейромодуляция. Преимущество нейромодуляции состоит в ее способности восстанавливать нарушения в функциональных нейронных цепях при заболеваниях головного мозга. Нейромодуляция с помощью ФУЗ предпочтительнее в связи с неинвазивностью, что снижает хирургические риски, и тем, что может воздействовать на глубинные структуры с миллиметровым разрешением. Доклинические исследования с использованием иммуногистохимических, электрофизиологических, поведенческих тестов и нейровизуализации подтвердили, что импульсный ФУЗ низкой интенсивности может подавлять и повышать нейрональную активность поверхностных и глубоких участков. Предполагается, что механизмом ингибирования является транзиторная гипертермия, а возбуждения – воздействие на мембранные механочувствительные рецепторы, например, астроцитарные TRPA1, синаптическую передачу и постсинаптическую регуляцию. Результаты многообещающие, но требуются дополнительные исследования параметров работы ФУЗ, механизмов действия и устойчивости эффекта до внедрения технологии в клиническую практику. Далее потенциальное влияние предстоит опробовать у пациентов с эпилепсией, нейродегенеративными заболеваниями, психиатрическими расстройствами. Применение в будущем: активно исследуются другие возможности фокусированного ультразвука, а именно гипертермия, сонодинамическая терапия, сонотромболизис, гистотрипсия. Гипертермическая терапия, при которой целевая температура в поражаемой опухолевой ткани — 40-45 С, повышает радиочувствительности, иммуногенность и способствует лучшему захвату лекарственного препарата опухолевыми клетками. Другим потенциальным видом лечения в нейроонкологии является сонодинамическая терапия, при которой с помощью ультразвука генерируются реактивные формы кислорода из соносенсибилизаторов, позволившие контролировать рост опухоли in vivo. Сонотромболизис – это растворение интраваскулярного тромба с использованием исключительно ультразвука или с микропузырьками для лечения ишемического инсульта. Согласно кохрейновскому мета-анализу, опубликованному в 2012 году, добавление импульсного ультразвука к тканевому активатору плазминогена в течение 12 часов с момента развития симптомов улучшило показатели реканализации и уровень дезадаптации через 3 месяца наблюдения без повышения риска внутричерепного кровоизлияния. В большом мультицентровом двойном слепом испытании CLOTBUST-ER не было выявлено отличий по модифицированной шкале Рэнкина через 90 дней после инсульта в группе пациентов, получивших ультразвук и альтеплазу и альтеплазу без сонотромболизиса, однако данные были повторно проанализированы и продемонстрировали больший уровень функциональной независимости в первой группе. Гистотрипсия – техника, при которой ультразвуковые импульсы микросекундного диапазона фракционируют ткань в течение нескольких секунд или минут посредством кавитации, применяющаяся с целью разжижения сгустков для малоинвазивных вмешательств при внутричерепных кровоизлияниях. Задачи и сложности: высокоинтенсивная термоабляция фокусированным ультразвуком в настоящее время недоступна для периферических областей головного мозга, больших повреждений и в случае высокой костной плотности черепа. Предстоит определить объем проникающего лекарственного вещества при применении технологию открытия гематоэнцефалического барьера, а также безопасность длительного открытия барьера. Обзор «Применение фокусированного ультразвука: от термоабляции до лекарственной доставки» // Журнал Nature Reviews Neurology. 26.10.2020. URL: https://doi.org/10.1038/s41582-020-00418-z