МР-ФУЗ при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона: общие сведения

Болезнь Паркинсона – 2-е по частоте (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративное заболевание, проявляющееся преимущественно у лиц старшей возрастной группы (Левин и др., 2022). Риск заболевания в течение жизни составляет 8,5% для мужчин и 7,7% для женщин, а общая распространенность БП в популяции составляет 120–150 на 100 000 населения (Driver et al., 2009). В большинстве случаев БП является спорадической, однако примерно у 10% пациентов заболевание может иметь наследственный характер (Илла­ ри­ ошкин, 2015).

Современные представления о механизмах развития БП включают нарушение конформации и накопление белка a-синуклеина, распространяющегося транссинаптически вдоль нейрональных путей по прионоподобному механизму, а также взаимодействие ряда экзогенных (токсических, инфекционно-воспалительных) и генетических факторов, действующих на фоне возрастного истощения защитных механизмов клетки (Иллариошкин, 2015; Heras-Garvin, Ste­ fanova, 2020; Coleman, Martin, 2022; Yacoubian et al., 2023). Пато­ гномоничными морфологическими маркерами БП являются дегенерация дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции среднего мозга и появление в гибнущих нейронах эозинофильных цитоплазматических включений – телец Леви (Илла­ ри­ ошкин и др., 2019). Считается, что для манифестации первых симп­ томов БП необходима гибель более половины дофаминергических нейронов черной субстанции (Chahine et al., 2023). Скрытая (латентная) стадия нейродегенерации в процессе развития БП длится, согласно ориентировочным оценкам, в среднем от 10 до 25 лет (Илла­ риошкин, 2013б).

Утрата нейронов черной субстанции среднего мозга сопровождается хронической дисфункцией нигростриатного, мезолимбического и мезокортикального дофаминергических путей, что в сочетании с вовлечением других нейротрансмиттерных систем (норадренергической, серотонинергической, холинергической, ГАМКергической) приводит к дезинтеграции многоуровневых нейросетей не только базальных ядер, но и всего головного мозга (Jenner et al., 2013). Более того, на протяжении латентной стадии БП наиболее ранние изменения с появлением патологических агрегатов a-синуклеина отмечаются не в черной субстанции, а в обонятельных луковицах, нейронах дорсального ядра блуждающего нерва, ядрах шва и ретикулярной формации, а также в клетках кишечных сплетений и других отделов периферической вегетативной нервной системы (Иллариошкин и др., 2019; Braak et al., 2003). Всё это подчеркивает сложность молекулярного патогенеза БП и объясняет многочисленные проблемы, с которыми сопряжено лечение этого заболевания.

Клиническая картина БП хорошо изучена. Наиболее характерные двигательные симптомы БП включают гипокинезию, мышечную ригидность, тремор покоя, постуральные нарушения (падения, застывания, изменения позы и др.) (Левин и др., 2022). При этом объектом для МР-ФУЗ и в целом для функциональных стереотаксических вмешательств является в первую очередь выраженный, инвалидизирующий тремор. При БП тремор асимметричный начиная с самого дебюта болезни, дистальный, с осцилляциями 4–6 Гц (иногда он может быть более частым), обычно возникает сначала в руке, максимально выражен в положении полного покоя и уменьшается при движении пораженной конечности (Иллариошкин, Иванова-Смоленская, 2011). Особенно характерен для БП тремор покоя пальцев рук по типу «скатывания пилюль» или «счета монет», что может быть первым проявлением болезни у 60–70% пациентов. Возникнув в руке, тремор постепенно распространяется на ипсилатеральную ногу, затем на контралатеральные конечности (рука, нога), в более поздней стадии БП типичен также тремор нижней челюсти, мышц нижней части лица (губы, подбородок) и некоторых других частей тела. Паркинсонический тремор усиливается при активных движениях другими частями тела, умственном напряжении, стрессе, тревоге.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика эссенциального и паркинсонического тремора.

У части больных БП тремор покоя комбинируется с кинетическим тремором той же частоты. Более того, иногда постуральный тремор может быть первым проявлением заболевания или даже ведущим вариантом дрожания при БП (Иллариошкин, Иванова-Смоленская, 2011; Левин и др., 2022). В таких случаях особенно трудно бывает дифференцировать БП и ЭТ (табл. 7.1).

Помимо типичных моторных проявлений для БП характерен широкий спектр немоторных симптомов, многие из которых могут возникать еще в латентной стадии нейродегенеративного процесса (Иллариошкин, Левин, 2017; Левин и др., 2022). К ним относятся вегетативная недостаточность (запоры, расстройства мочеиспускания, эректильная дисфункция, нарушения регуляции слюнои потоотделения, ортостатическая гипотензия и др.), аффективные симптомы (депрессия, тревога, апатия), нарушения сна (трудности засыпания, фрагментация ночного сна, дневная сонливость, нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз и др.), снижение когнитивной функции (вплоть до деменции в поздней стадии БП), сенсорные симптомы (гипосмия, боль, нарушение контрастного цветовосприятия). Немоторные проявления БП, играющие важную роль в диагностике заболевания, нередко даже в большей степени влияют на качество жизни пациентов с БП, чем нарушения двигательных функций.

Традиционные представления о прогрессировании клинически манифестной БП предполагают выделение нескольких стадий, закономерно сменяющих друг друга и наиболее четко описываемых функциональной шкалой Хен–Яра (Приложение 4). В рамках этой шкалы стадия 3 (двусторонняя симптоматика при наличии проявлений постуральной неустойчивости) продолжается наиболее долго – ≥10 лет; именно она в основном детерминирует разнообразные «сценарии» развития клинического синдрома, качество жизни пациента и долговременный прогноз (Иллариошкин, 2013б).

Болезнь Паркинсона характеризуется выраженной фенотипической гетерогенностью. Принято выделять несколько форм БП – смешанную (наиболее частая), акинетико-ригидную (10–15% случаев) и дрожательную (примерно 5% случаев). У пациентов с преимущественно дрожательными фенотипами немоторные симптомы и осложнения дофаминергической терапии развиваются медленнее и процесс обычно принимает более мягкое течение (Иллариошкин, Иванова-Смоленская, 2011). С учетом сложностей диагностики столь полиморфного нейродегенеративного заболевания MDS предложены четкие и детализированные критерии для постановки диагноза БП (Postuma et al., 2015). Они представлены в Приложении 3.2.

Несмотря на то что диагноз БП остается клиническим, различные современные нейровизуализационные методы исследования, позволяющие выявлять у пациентов те или иные характерные изменения в головном мозге, начинают всё шире использовать в процессе диагностического поиска (Иллариошкин, Левин, 2017; Иллариошкин и др., 2019; Левин и др., 2022).

Наибольшую значимость имеют следующие маркеры:

• исчезновение нигросомы-1 – наиболее крупного кластера дофаминергических нейронов в дорсолатеральной части черной субстанции (Chau et al., 2020). Исследование проводится на ультравысокопольных МР-томографах (не менее 3 Тл) в режимах Т2*/SWI;
• снижение связывания дофаминовых радиофармпрепаратов в полосатом теле, указывающее на поражение нигростриатных нейронов. Эти изменения могут быть выявлены при использовании ПЭТ с флуородопой и ОФЭКТ с маркерами пресинаптического транспортера дофамина (de Natale et al., 2018);
• гиперэхогенность черной субстанции, выявляемая с помощью транскраниальной сонографии на ультразвуковых аппаратах экспертного класса (при условии наличия у пациента достаточного височного ультразвукового «окна») (Иллариошкин и др., 2019).

Ряд этих методик уже включен в соответствующие рекомендации международного экспертного сообщества (Иллариошкин, Левин, 2017; Berardelli et al., 2013; Postuma et al., 2015; Tao et al., 2019), что способствует улучшению ранней диагностики БП.

На сегодняшний день терапия БП носит симптоматический характер. Разработанные терапевтические стратегии направлены на коррекцию нейротрансмиттерного дисбаланса в ЦНС, развивающегося при этом заболевании, и в первую очередь на компенсацию недостаточности дофамина в нигростриатной системе. Общепризнан­ным «золотым стандартом» лечения БП является леводопа – биологический предшественник дофамина (Иллариошкин, 2009; Иллариошкин, Левин, 2017; Левин и др., 2022). Леводопатерапия значительно изменила жизнь пациентов с БП, позволив обеспечить выраженный клинический эффект и сохранение трудоспособности в течение многих лет непрерывной терапии. Более того, внедрение препаратов на основе леводопы на рубеже 1960–1970 годов и первоначальные результаты ее применения в клинической практике привели к заметному снижению числа выполняемых в мире деструктивных операций на подкорковых ядрах при БП.

По мере накопления практического опыта стало понятно, что стабильный эффект от препаратов леводопы с годами постепенно снижается и у пациентов возникают закономерные лекарственные осложнения проводимой терапии – суточные флуктуации симптомов и лекарственные дискинезии (Иллариошкин, 2009; Jenner et al., 2013). Флуктуации представляют собой изменения выраженности клинической симптоматики паркинсонизма, которые могут быть как предсказуемыми по отношению к приему леводопы, так и непредсказуемыми. К основным вариантам моторных флуктуаций относят эффект истощения дозы леводопы, синдром «включения– выключения», отсроченное «включение», застывания, пропуск дозы, неравномерное действие леводопы в течение дня, ухудшение после приема дозы леводопы, йо-йоинг. Во многих случаях моторные флуктуации сопровождаются колебаниями немоторных симптомов – вегетативных, сенсорных, психических и др. (Chaudhuri et al., 2006). Дви­ га­ тельные дискинезии (дискинезии «пика дозы», двухфазные дискинезии и др.) могут иметь место в разные фазы функционального состоя­ ния пациентов и отражают глубокие нарушения рецепторной фармакодинамики. Развитие флуктуаций и дискинезий объясняется в первую очередь коротким периодом полувыведения леводопы (примерно 60 мин) и прогрессирующей гибелью нигростриатных окончаний, что нарушает буферные свойства оставшейся совокупности нигральных нейронов и присущую им в норме способность к тоническому выделению депонированного в терминалях дофамина (Левин и др., 2022; Stocchi et al., 2008). В этих условиях формируется пульсирующая стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума. Имеет значение и извращение чувствительности постсинаптических D2-рецепторов в условиях десенситизации и периодически повторяющейся надпороговой стимуляции (Jenner et al., 2013). Развитию осложнений хронической леводопа-терапии при БП способствуют также факторы периферической фармакокинетики (снижение абсорбции и биодоступности леводопы в результате нарушения перистальтики желудочно-кишечного тракта, конкуренция леводопы с пищевыми аминокислотами при преодолении гастроинтестинального барьера и ГЭБ и др.) (Левин и др., 2022).

Факторами риска осложнений длительной терапии препаратами леводопы являются молодой возраст (что всегда надо принимать во внимание при определении тактики терапии, включая своевременное направление пациента на хирургическое лечение), а также низкая масса тела, женский пол, генетическая предрасположенность, наличие акинетико-ригидной формы заболевания (Иллариошкин, 2013б). Флуктуации симптомов и дискинезии значительно затрудняют повседневную активность пациентов с БП и снижают качество жизни (Иллариошкин, 2009).

Значимое место в лечении БП занимают и другие противопаркинсонические препараты – агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, ингибиторы ферментов метаболизма леводопы – моноаминоксидазы Б (МАО-Б) и катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) (в том числе в составе комбинированных препаратов), центральные холинолитики. Для борьбы с теми или иными проявлениями используются также разнообразные корректоры (клоназепам и другие бензодиазепины, антиконвульсанты, локальные инъекции ботулинического токсина и т.д.). При развернутых стадиях БП обычно применяется сложная поликомпонентная терапия, в состав которой входят (в разных сочетаниях и дозировках) многие из вышеуказанных лекарственных средств (Иллариошкин, Левин, 2017).

При недостаточно эффективном контроле двигательных нарушений могут применяться более сложные методы доставки дофаминергических лекарственных препаратов – например, постоянное введение суспензии леводопы в двенадцатиперстную/тощую кишку через микрогастростому с использованием специальной интестинальной помпы или постоянное подкожное введение агониста дофаминовых рецепторов апоморфина посредством апоморфиновой помпы (Reese et al., 2012). Однако эти технологии весьма сложные, дорогие и не всегда доступны, а также сопряжены с большим числом серьезных осложнений, что ограничивает их применение. В последние годы предложен ряд новых противопаркинсонических средств и/или новых форм их доставки в организм для лечения БП (препарат с комплексным механизмом действия сафинамид, ингаляционный и сублингвальный апоморфин, формы леводопы для ингаляционного и подкожного введения и др.), но все они, закрывая некоторые ниши в лекарственной терапии БП, также не могут радикально повлиять на течение заболевания.

Таким образом, на определенном этапе течения БП ресурсы лекарственной терапии оказываются исчерпанными и не позволяют далее обеспечивать достаточный уровень функциональной активности пациента, в связи с чем на первый план выходит обсуждение возможностей нейрохирургической помощи. Методы функциональной и стереотаксической хирургии применяются у пациентов с БП с начала 1950-х годов (Кандель, 1981) и на сегодняшний день включают как абляционные (деструктивные) операции, так и хирургическую нейродомуляцию – технологию DBS. Чаще всего для абляционных функциональных вмешательств при БП в настоящее время используют радиочастотную термодеструкцию с воздействием на таламические ядра, бледный шар, субталамическое ядро, лентикулярную петлю и другие мишени; используется также комбинированное воздействие (паллидоталамотомия, деструкция дорсолатеральной части субталамического ядра + паллидофугальных волокон + zona inserta и т.п.) (Кандель, 1981; Левин и др., 2022; Laitinen et al., 1992; Okun, Vitek, 2004). Такие операции при БП в 82–90% случаев сопровождаются исчезновением или заметным уменьшением выраженности тремора и мышечной ригидности на стороне, контралатеральной произведенной деструкции (Кандель, 1981; Kandel, 1989; Alti­ nel et al., 2019). В проведенных рандомизированных проспективных исследованиях показана возможность сохранения достигнутого клинического эффекта в течение 10 лет и более (Fine et al., 2000; Hariz, Bergenheim, 2001; Vitek et al., 2003). Рецидивы симптоматики после деструктивных операций обычно наблюдаются в первые несколько месяцев, и повторные операции в таких случаях малоэффективны. Операция не предотвращает дальнейшего прогрессирования моторных и немоторных проявлений БП – гипокинезии, аксиальных симптомов, когнитивных, эмоционально-волевых и вегетативных нарушений.

Двустороннее деструктивное лечение БП стандартным способом не получило распространения из-за высокого риска дизартрии, дисфонии и когнитивных нарушений (De Bie et al., 2002). С появлением неинвазивных методик абляции (гамма-нож) ситуация несколько изменилась. Так, в одном из исследований у 4 пациентов с БП после двусторонней таламотомии с помощью гамма-ножа каких-либо неврологических нарушений не наблюдалось (Duma et al., 1998); аналогичный опыт имеется и у других авторов (Ochiai, 2021). Тем не менее в силу ряда серьезных ограничений этой технологии (отсутствие интраоперационного контроля, отсроченность эффекта, риск радионекрозов вещества мозга) использование гамма-ножа для широкого применения у пациентов с БП в настоящее время не рекомендуется.

Лидирующие позиции в хирургическом лечении БП занимает метод DBS. Его главными преимуществами являются функциональность (адаптация режима стимуляции в зависимости от состояния пациента), возможность двустороннего воздействия и отсутствие необратимого повреждения вещества мозга. Основными показаниями к применению DBS у пациентов с БП служат:

а) развернутые стадии болезни с инвалидизирующей, плохо контролируемой триадой моторных нарушений (тремор, гипокинезия, ригидность) – в этом случае стимуляции обычно подвергается субталамическое ядро;
б) фармакорезистентный тремор (предпочтительна стимуляция VIM);
в) выраженные побочные эффекты леводопа-терапии (в этом случае чаще всего осуществляют стимуляцию GPi) (Левин и др., 2022; Limousin et al., 1995, 1998; Hacker et al., 2018; Merola et al., 2021).

При хронической стимуляции субталамического ядра (основной мишени для DBS) достигается уменьшение тремора на 53–81%, гипокинезии в конечностях – на 19–60%, общей выраженности двигательных нарушений – на 25–66% (Левин и др., 2022). Клиническая эффективность двусторонней DBS c точки зрения влияния на двигательные симптомы БП сопоставима с двусторонними абляционными операциями, но DBS имеет при этом существенно меньший риск побочных эффектов (Blomstedt et al., 2006). Положительный эффект DBS проявляется также возможностью снижения дозы дофаминергических средств (Гуща и др., 2018). Обсуждается целесообразность более раннего проведения инвазивной электростимуляции глубоких отделов мозга у пациентов с БП (Suarez-Cedeno et al., 2017). Одним из преимуществ DBS является возможность ее применения после произведенных ранее деструктивных операций.

Как уже указывалось выше, при всей своей привлекательности метод DBS характеризуется и серьезными недостатками (инвазивность, наличие в организме инородных тел, влияние магнитного поля на работу стимулятора, инфекционные и геморрагические осложнения, ограниченный срок работы батареи и т.д.), что в ряде случаев может препятствовать его применению в клинической практике, особенно у пожилых пациентов.

Подробнее нейрохирургические аспекты БП представлены в главе 1.

Новым словом в функциональном лечении БП, существенно расширившим возможности оказания радикальной помощи пациентам с развернутой стадией заболевания, стало применение инновационной технологии МР-ФУЗ.

Лечение болезни Паркинсона методом МР-ФУЗ

Лечение с помощью МР-ФУЗ сначала было одобрено при БП с преобладанием в клинической картине тремора (Bond et al., 2017), а в 2021 г. было описано применение метода для коррекции мышечной ригидности и лекарственных дискинезий (Eisenberg et al., 2020).

Начиная с первых работ основной мишенью для ультразвукового воздействия при дрожательных фенотипах БП было VIM (Bond et al., 2017). Эта структура признавалась более безопасной по сравнению с GPi или cубталамическим ядром. Поскольку деструктивные операции у больных БП во избежание осложнений традиционно ограничиваются одной стороной, таламотомия методом МР-ФУЗ стала значимой альтернативой для пациентов с асимметричной симптоматикой, имеющих противопоказания к проведению DBS. При односторонней VIM-таламотомии методом МР-ФУЗ отмечено снижение выраженности паркинсонического тремора по CRST на 62% при наблюдении в течение 3 мес, но при этом степень влияния на дрожательный гиперкинез при такой абляции у пациентов с БП оказалась меньшей, чем у больных ЭТ (Elias et al., 2016; Bond et al., 2017).

Долговременные результаты односторонней VIM-таламотомии методом МР-ФУЗ при БП оценивались в работе A. Sinai et al. (2022). В исследование вошло 26 пациентов с преимущественно дрожательными фенотипами заболевания, наблюдавшихся на протяжении 1–5 лет (медиана наблюдения 36 мес). Лечение привело к немедленному исчезновению тремора на контралатеральной стороне у 23 пациентов и к его 90% снижению у 3 пациентов. Значительное улучшение также было отмечено у 15 пациентов с тремором ног, у 2 пациентов с тремором подбородка и у 1 пациента с тремором головы. В течение 5 лет медиана показателей по CRST и UPDRS (как в целом, так и в отношении «пролеченной» половины тела) значительно снизилась по сравнению с исходным уровнем (p < 0,0001). У 2 пациентов за период наблюдения тремор вернулся полностью, а у 8 пациентов был отмечен его частичный рецидив. Согласно данным авторов, МР-ФУЗ-та­ ла­ мо­ томия, проведенная по поводу тремора у пациентов с БП, позволяет также отсрочить назначение леводопы (Sinai et al., 2022).

Очевидным недостатком использования VIM в качестве мишени для МР-ФУЗ является невозможность воздействовать на гипокинезию и мышечную ригидность – основные симптомы БП.

В 2014 г. был опубликован опыт использования при БП другой мишени – паллидоталамического тракта (pallidothalamic tract, PTT) (Magara et al., 2014). Нацеливание на PTT (поля Фореля H1 и Н2) осуществляют в области, где паллидоталамические волокна лентикулярного пучка и лентикулярной петли сходятся на пути к вентропередним и вентролатеральным ядрам таламуса, поэтому такая деструкция сочетает в себе преимущества таламотомии и паллидотомии (Aufenberg et al., 2005). Паллидоталамотрактотомия (другое название этой операции – кампотомия) на уровне полей Фореля Н1 и Н2 позволяет при небольшой площади абляции максимально высвободить таламокортикальные пути от подавления бледным шаром, сохраняя нетронутым таламус. Такое воздействие представляется более физиологичным. Использование PTT в качестве мишени позволяет помимо подавления тремора положительно влиять на ригидность и гипокинезию – степень тяжести этих симптомов уменьшается после операции в среднем на 70–73% (Gallay et al., 2021).

Эффективность и безопасность МР-ФУЗ с использованием паллидоталамотрактотомии были продемонстрированы при лечении 47 пациентов с развернутой стадией БП и наличием лекарственных дискинезий и флуктуаций на фоне длительного приема леводопы (Gallay et al., 2020б). Примечательно, что 15 пациентам в этом исследовании проводили двустороннее вмешательство. В результате было достигнуто уменьшение тремора на 84%, ригидности мышц – на 70%, дистальной гипобрадикинезии – на 73%. Более того, операция привела к полному исчезновению леводопаиндуцированных дискинезий, значимому уменьшению выраженности болевого синдрома (p < 0,001), дистонии (p < 0,001) и нарушений поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (p < 0,01), снижению на 55% средней принимаемой дозы леводопы. Пациенты сообщили также об общем облегчении симптомов: контралатерально проведенной операции – на 82%, во всем теле – на 69%. В отношении нарушений речи, аксиальной ригидности и ходьбы статистически значимого улучшения получено не было. Немаловажно отметить, что в подгруппе пациентов с двусторонней паллидоталамотрактотомией при обследовании через 1 год наблюдались аналогичные результаты, без серьезных осложнений. Авторы обсуждают необходимость предоперационной оценки состояния таламокортикальной сети для улучшения результатов лечения (Gallay et al., 2020б).

В сообщениях других авторов также отмечается весьма благоприятный эффект односторонней паллидоталамотрактотомии методом МР-ФУЗ на уровне полей Фореля Н1 и Н2 у пациентов со смешанной/дрожательной формами БП. Так, F. Godinho et al. (2019) при 2-летнем послеоперационном наблюдении было выявлено значительное уменьшение контралатерального тремора покоя (на 65,7%; р < 0,001), ригидности (на 87,8%; р < 0,001), брадикинезии (на 68%; p < 0,001) и аксиальных симптомов (на 24,2%; p < 0,05) в состоянии «выключения». Показатели по части III UPDRS снизились на 43,9% (р < 0,001), походка улучшилась на 31,9% (р < 0,05), время ходьбы на расстояние 7 м сократилось на 43,2% (р < 0,05), а боль уменьшилась на 33,4% (р < 0,01), при этом нейропсихологический статус не изменился. Отмечено также статистически значимое улучшение качества жизни оперированных пациентов.

После представленного выше первого опыта двусторонней паллидоталамотрактотомии при преимущественно дрожательных фенотипах БП, опубликованного M.N. Gallay et al. (2020б), число таких сообщений постепенно возрастает. В одной из работ после поэтапной (с интервалом в 1 год между абляциями) двусторонней паллидоталамотрактотомии за период наблюдения 36 мес отмечено снижение выраженности тремора на 91% (p = 0,006), дистальной мышечной ригидности – на 67% (p = 0,006) и дистальной гипокинезии – на 54% (p = 0,01) по сравнению с состоянием до проведения МР-ФУЗ на фоне консервативной терапии (Gallay et al., 2021). Спустя 1 год после воздействия на вторую сторону общий балл по UPDRS снизился в состоянии «выключения» на 52% по сравнению с исходным дооперационным показателем в состоянии «включения» (p < 0,007). Не отмечено влияния двусторонней операции на постуральные симп­ томы. Дискинезии купировались у всех 4 пациентов, дистонические проявления – у 4 из 5 пациентов, нарушения сна – у 3 из 4 пациентов, отмечено также уменьшение боли на 89% и снижение дозы леводопы с 690 ± 250 до 110 ± 190 мг. Однако неблагоприятным последствием проведенных двусторонних операций стало ухудшение речевых нарушений (гипофонии, тахифемии) на 58% (р = 0,06) (Gallay et al., 2021).

В настоящее время ведется наблюдение за пациентами с акинетико-ригидной формой БП, прошедшими лечение с использованием МР-ФУЗ (Horisawa et al., 2021а). Результаты односторонней паллидоталамотрактотомии у 14 таких пациентов оказались достаточно убедительными: через 1 год после операции наблюдалось снижение общей суммы баллов по части III MDS-UPDRS с 45 ± 4,6 до 32,9 ± ± 4,8 (p = 0,005), показателя ригидности мышц – с 4,4 ± 0,5 до 1,7 ± ± 0,4 балла и гипобрадикинезии – с 10,4 ± 1,5 до 5,2 ± 1,4 балла (p = 0,011). На 20% улучшилась осанка (p = 0,038), но статистически значимых изменений ходьбы отмечено не было. Продемонстрировано также уменьшение тяжести дискинезий – на 79,2% (p = 0,0012) и мышечной дистонии – на 91,7% (p = 0,041) (Horisawa et al., 2021а).

МР-ФУЗ-деструкция субталамического ядра у больных БП при сходной с паллидоталамотрактотомией эффективности сопровождалась б ольшим числом осложнений (Martínez-Fernández et al., 2020). В когорте из 27 оперированных пациентов через 4 мес было отмечено уменьшение средней суммы баллов по части III MDS-UPDRS с 19,9 до 9,9 (p < 0,001). Одновременно с этим был зарегистрирован ряд неблагоприятных побочных эффектов, таких как нелекарственная дискинезия в виде баллизма и хореи (n = 12), парезы (n = 5), нарушения речи (n = 15) и ходьбы (n = 13). У 6 пациентов некоторые из этих нарушений отмечались и через 1 год (Martínez-Fernández et al., 2020).

В настоящее время в мире продолжаются зарегистрированные клинические исследования метода МР-ФУЗ, направленные на оценку двигательных нарушений при БП, с использованием в качестве мишеней PTT и субталамического ядра (NCT03454425, NCT04728295, NCT04744493, NCT04692116).

Собственный опыт лечения пациентов с болезнью Паркинсона методом МР-ФУЗ

В России лечение БП методом МР-ФУЗ было начато нами в мае 2020 г. в Международном медицинском центре им. В.С. Бузаева (Уфа) (Галимова и др., 2020, 2022; Ахмадеева и др., 2022).

Формы болезни Паркинсона с преобладанием тремора

Лечение методом МР-ФУЗ проведено у 82 пациентов с БП (62 мужчины, 20 женщин), у которых в клинической картине преобладал тремор (Т-БП). Во всех случаях имела место выраженная инвалидизация больных, поскольку многолетняя лекарственная противопаркинсоническая терапия перестала в должной степени контролировать выраженность двигательных нарушений.

Средний возраст пациентов составил 64,5 [55,0; 70,5] года (мужчин – 65,0 [52,5; 70,0] лет, женщин – 63,0 [61,0; 72,0] года) (рис. 7.1). Мужчины и женщины по возрасту значимо не различались (p = 0,95 по критерию Вилкоксона). Стадия 2 по функциональной шкале Хен–Яра имела место у 37 пациентов, стадия 2,5 – у 16, стадия 3 – у 28, стадия 4 – у 1.

Критерии включения:

• диагноз БП, установленный согласно рекомендациям MDS (Приложение 3.2);
• возраст старше 30 лет;
• отсутствие достаточного контроля двигательных нарушений при применении базовых лекарственных препаратов (леводопа и др.) в достаточных дозах на протяжении более 3 мес.

Критерии исключения были стандартными для этого вида лечения: значительное снижение когнитивных функций, противопоказания к проведению МРТ, повышенная плотность костей черепа и т.д. (см. главу 4).

Во всех случаях мы проводили вмешательство только с одной стороны в силу повышенного риска неврологических осложнений, описанных при двусторонних абляционных операциях у пациентов с БП.

Первоначально в качестве мишени для МР-ФУЗ у пациентов с Т-БП нами использовалось VIM. Это было связано с тем, что выбор данной мишени являлся стандартом для контролирующих экспертов производителя. Как указано в предыдущем разделе, со временем появились публикации о второй перспективной мишени – PTT на уровне полей Фореля H1 и Н2, что позволило нам использовать это ядро для лечения пациентов с БП. Из 82 случаев лечения воздействие на PTT методом МР-ФУЗ было осуществлено в 12 случаях, воздействие на VIM – в 34 случаях, а комбинация VIM + PTT использовалась в 36 случаях. При дальнейшем анализе в связи с небольшим размером группы PPT в качестве изолированной мишени и с целью детальной оценки результатов воздействия на эту новую мишень данные групп РРТ и VIM + РРТ были объединены и сравнивались с данными группы с изолированным воздействием на VIM.

Координаты расположения точек воздействия представлены на рис. 7.2. Медиана показателя КУПКТ составила 0,48 [0,41; 0,58].

Воздействие в области левого таламуса было проведено у 51 пациента, на стороне правого таламуса – у 31 пациента. Первая операция на выбранной стороне была проведена у 73 пациентов, реоперация на выбранной стороне – у 9.

Ближайшие результаты. Всех оперированных пациентов осматривали по утвержденному протоколу с проведением клинико-неврологического обследования как минимум через 1, 3, 6 и 12 мес. Результаты одностороннего воздействия с использованием МР-ФУЗ оценивали по динамике двигательной симптоматики по части III UPDRS. Согласно тесту нормальности (p = 0,007 по критерию Шапиро–Уилка), данные не соответствовали нормальному распределению, поэтому мы использовали для анализа непараметрические методы, такие как тест Вилкоксона (включая парный тест для наблюдений по типу «до» и «после» у одних и тех же пациентов).

В соответствии с предложенной нами шкалой субъективной оценки результатов операции (см. главу 5), «отличный» результат был достигнут у 56 пациентов с Т-БП, «хороший» – у 24, «удовлетворительный» – у 1. Еще в 1 случае результат не был получен ввиду наличия у пациента гиперостоза костей черепа (показатель КУПКТ был пограничным – 0,35, но при воздействии фокусированными ультразвуковыми волнами добиться температуры выше 50°С в точке воздействия не удалось, и после 10 пробных соникаций пациента сняли со стола без побочных эффектов).

Медиана суммы баллов по части III UPDRS в нашей когорте пациентов с Т-БП составила до лечения 54 [43; 65], после лечения – 31 [24; 39], различия статистически значимы (p < 0,00001). Медиана разности баллов до и после операции была 21,5 [13,0; 31,0], что составило 40,1 [30,2; 51,7]% улучшения по сравнению с исходным состоянием. В графическом виде результаты лечения Т-БП с помощью односторонней операции методом МР-ФУЗ представлены на рис. 7.3.

У мужчин и женщин результаты лечения, выраженные как отношение разности исходного и полученного значений по части III UPDRS к исходному значению (в процентах), статистически значимо не различались – 40,0 [31,8; 52,0] и 43,9 [29,6; 51,5]% соответственно (p = 0,68).

Нами проведен анализ эффективности МР-ФУЗ у пациентов с Т-БП в зависимости от выбранной мишени – VIM или PTT. На рис. 7.4 видно, что улучшение при оценке по части III UPDRS было более отчетливым при использовании PTT в качестве мишени. В группе VIM улучшение составило 32,0 [24,5; 40,2]%, при комбинации мишеней VIM + PTT – 50,0 [40,3; 57,5]%, а в группе PTT в качестве изолированной мишени – 40,1 [37,2; 58,7]%, различия статистически значимы (p < 0,001 по критерию Крускала–Уоллиса).

Медиана улучшения при оценке по части III UPDRS в группе с использованием PTT как мишени составила 47,9 [38,8; 57,6]%, а без использования PTT – 32,0 [24,2; 40,2]%. В абсолютных значениях медиана улучшения по части III UPDRS в группе PTT составила 29 [21; 34] баллов, а в группе без PTT – 13,5 [10,2; 21,0] балла, различия статистически значимы (p < 0,0001 по критерию Вилкоксона).

Отдаленные результаты. Медиана продолжительности наблюдения за пациентами с Т-БП, оперированными с применением МР-ФУЗ, составила 376,0 [107,5; 612,0] дней. Частичный возврат тремора меньшей степени выраженности по сравнению с состоянием до операции имел место у 18 пациентов. В группе PTT такой рецидив наблюдался у 5 пациентов, в группе без РТТ – у 13.

У 9 из 18 пациентов лечение было проведено повторно (7 мужчин, 2 женщины; медиана возраста 63 [41; 69] года). У всех 9 пациентов процедура была успешной. Из них у 5 пациентов были проведены соникации PTT, у 3 пациентов – соникации VIM и у 1 пациента – абляция обеих мишеней (PTT + VIM). В итоге «отличный» результат после повторной операции был отмечен в 7 случаях, «хороший» – в 2.

У 8 пациентов с редицивом тремора симптомы были не столь значимыми, чтобы установить показания для повторного лечения, и они были оставлены под наблюдением. Один пациент отказался от повторного вмешательства.

Ниже представлен характерный клинический пример с повторным вмешательством в связи с рецидивом тремора.

Пациент Р., 1950 г. рождения. Диагноз: БП, смешанная форма, с преобладанием тремора в левых конечностях, стадия 3 по Хен–Яру; моторные флуктуации («включение–выключение», утренняя акинезия); застывания периода «выключения», камптокормия; вегетативные расстройства (запоры); гипосмия. Жалобы на выраженную скованность и тремор в руках (больше слева), преимущественно в момент окончания действия леводопы, короткий период действия леводопы (до 2 ч), запоры, застывания при ходьбе. Тремор значительно затрудняет выполнение бытовых дел и занятия хобби: пациент занимается ремонтом и реставрацией мебели, тремор в левой руке не позволяет работать с мелкими деталями.

Болеет с 2010 г., дебют с тремора правой ноги. Вскоре присоединился тремор правой руки, через 1 год – левых конечностей. Заболевание постепенно прогрессирует, стал с годами отмечать нарастающую скованность, затруднения самообслуживания, присоединились нарушения осанки и ходьбы. Неврологом по месту жительства диагностирована БП, назначены препараты леводопы с хорошим первоначальным эффектом, однако спустя несколько лет реакция на препарат ухудшилась и появились вышеуказанные моторные флуктуации.

Семейный анамнез – у матери отмечался тремор рук, диагноз не был установлен.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадии. В момент обращения в клинику принимал следующие препараты: леводопа/карбидопа 250/25 мг 4–5 таблеток в сутки, амантадина сульфат 100 мг 2 раза в сутки, метопролол 25 мг 1 раз в сутки, эналаприл 5 мг 1 раз в сутки.

Неврологический статус до операции, период «выключения». Пациент левша. Выраженная гипомимия. Выраженная брадилалия, гипофония. Выраженный тремор подбородка (до 1 см по амплитуде). Объем активных движений полный, сила достаточная. Общая выраженная олигобрадикинезия. Заметное повышение мышечного тонуса в конечностях по экстрапирамидному типу (D>S). Сухожильные рефлексы живые, симметричные, патологических стопных и кистевых рефлексов нет. Постоянный выраженный крупноамплитудный тремор покоя левой руки, в правой руке постоянный тремор покоя средней амплитуды; в правой ноге тремор покоя постоянный, в левой – периодический. Постурально-кинетический тремор средней амплитуды в руках, более выраженный слева. Координаторные пробы в руках выполняет с умеренным кинетическим тремором слева, легким тремором справа, пяточно-коленная проба – без нарушений. Ходьба с застываниями, в замедленном темпе, ширина шага и высота подъема стопы снижены. В пробе Ромберга устойчив, при подталкивании – проявления постуральной неустойчивости (до 3 шагов). Позные нарушения (камптокормия). Нарушений поверхностной и глубокой чувствительности нет. Моторный и сенсорный компоненты речи, гнозис, праксис не нарушены. Оценка по MDS-UPDRS 149 баллов (часть I – 26 баллов, часть II – 32 балла, часть III – 91 балл, часть IV – 0 баллов).

Период «включения». Умеренная гипомимия. Брадилалия умеренной степени, гипофония. Тремор подбородка эпизодический. Умеренно выраженная гипокинезия, более отчетливая при выполнении динамических проб в правой руке. Мышечный тонус в конечностях умеренно повышен по экстрапирамидному типу (D>S). Непостоянный умеренно выраженный среднеамплитудный тремор покоя левой руки, в правой руке тремор покоя меньшей амплитуды, непостоянный тремор покоя в ногах. Сохраняется негрубый постурально-кинетический тремор в руках (S>D). Ходьба, устойчивость туловища и изменения позы – практически такие же, как и в период «выключения».

Когнитивные функции: оценка по шкале MoCA 24 балла (умеренное когнитивное расстройство).

Результат МР-ФУЗ. 21.07.2023 пациенту была выполнена правосторонняя абляция PTT и VIM. Длительность терапии составила 2 ч 20 мин. Очаг в проекции PTT справа через 2 ч после операции – 3 × 4 × 6 мм, в проекции VIM – 2 × 2 × 3 мм. Перифокальный отек до 4 мм. Осложнений и побочных эффектов терапии нет. Достигнуто отчетливое клиническое улучшение – уменьшение выраженности гипокинезии и мышечной ригидности в левых конечностях (на 80%), уменьшение тремора покоя и постурально-кинетического тремора в левой руке и ноге (на 90%) в состоянии «выключения». Сумма баллов по части III MDS-UPDRS снизилась с 91 до 59.

Спустя 1 мес после проведенного лечения у пациента возник частичный возврат тремора в левой руке, больше в кисти.

Неврологический статус спустя 6 мес после операции, период «выключения». Умеренная гипомимия, брадилалия, гипофония. Тремор подбородка до 1 см в амплитуде. Умеренная общая олигобрадикинезия, гипокинезия в правых конечностях (в левых – минимальная). Мышечный тонус в конечностях повышен по экстрапирамидному типу, значительно больше справа (слева – в минимальной степени). Постоянный выраженный тремор покоя в правой руке и правой ноге, в левой ноге тремора покоя нет, в левой руке – периодический, крупноразмашистый, усиливается при проведении стресс-тестов. Умеренный постоянный постуральный тремор в правой руке и правой ноге, в левой ноге постурального тремора нет, в левой руке – непостоянный, крупноразмашистый. Умеренный кинетический тремор при пальценосовой пробе слева, легкий – справа. В пробе Ромберга нарушений нет, сохраняется неустойчивость при подталкивании (5 шагов). Ходьба с застываниями, в замедленном темпе. Камптокормия. Оценка по MDS-UPDRS 129 баллов (часть I – 25 баллов, часть II – 28 баллов, часть III – 76 баллов, часть IV – 0 баллов).

19.12.2023 пациенту была проведена повторная правосторонняя МР-ФУЗ-абляция PTT и VIM; очаг в проекции PTT справа через 2 ч – 5 × 3 × 7 мм, в проекции VIM – 5 × 3 × 6 мм. Перифокальный отек до 5 мм. Осложнений и побочных эффектов терапии нет. В результате достигнуто клиническое улучшение – устранение тремора покоя и постурально-кинетического тремора в левой руке (на 100% в период «выключения»). Отмечено снижение тяжести симптомов по части III MDS-UPDRS с 76 до 58 баллов.

Отдаленные результаты. Пациенту проводилось обследование через 1 и 5 мес после первой операции и через 1,5 мес после повторной операции. На повторных визитах пациенту выполнялась МРТ головного мозга (рис. 7.5). При неврологическом осмотре отмечено, что на контралатеральной операции стороне тела (левая рука, левая нога) сумма баллов по MDS-UPDRS не изменилась по сравнению с оценкой, проведенной сразу после повторной операции. Сам пациент отмечал значительное улучшение качества жизни: он полноценно смог вернуться к своему хобби (ремонт и реставрация мебели), вновь стал способен уверенно держать ложку при приеме пищи. Медикаментозная противопаркинсоническая терапия осталась прежней ввиду отчетливой моторной симптоматики в правых конечностях.

Анализ исходов по Каплану–Мейеру (R-studio версия 2021.09.2 B382) после применения МР-ФУЗ у мужчин и женщин представлен на рис. 7.6: значимых различий отдаленных результатов по этому показателю между сопоставляемыми группами не выявлено (p = 0,64). На рис. 7.7 представлены графики Каплана–Мейера в зависимости от конкретной мишени, а на рис. 7.8 и в табл. 7.2 представлен анализ отдаленных результатов лечения методом МР-ФУЗ в группах пациентов с использованием PTT в качестве мишени и без использования PTT. Как видно на рисунках и в таблице, воздействие на PTT позволило достичь значимо лучших отдаленных результатов, чем лечение без воздействия на данную мишень (p = 0,039).

Осложнения. У 73 пациентов лечение методом МР-ФУЗ прошло успешно, без побочных эффектов. Непосредственно во время проведения процедуры МР-ФУЗ отмечались следующие осложнения: головная боль, послужившая причиной досрочного завершения манипуляции (n = 1); головная боль, не послужившая причиной досрочного завершения манипуляции (n = 3); артериальная гипертония (n = 5); временное угнетение сознания до оглушения (n = 1); артериальная гипотония в ответ на введение лидокаина в процессеустановки стереотаксической рамы (n = 2). После завершения процедуры указанные нарушения не определялись.

Все наблюдавшиеся в послеоперационном периоде ближайшие и отдаленные осложнения лечения представлены в табл. 7.3. В 1-й ме­сяц
после операции апраксия возникла у 6 из 45 пациентов в груп PTT и у 2 из 37 пациентов в группе без использования в качестве мишени PTT (различия статистически незначимы); у 2 пациентов в группе PTT была дизартрия, у 1 – заторможенность речи, у 1 – онемение кончика языка. Как минимум 1 осложнение наблюдалось у 9 из 45 пациентов в группе PTT и у 3 из 37 пациентов в группе без использования в качестве мишени PTT (различия статистически незначимы). Большинство неврологических симптомов уменьшились к 6 мес наблюдения. Через 1 год апраксия в группе PTT сохранялась у 2 па­ циентов, в группе без PTT – также у 2 пациентов. У 1 пациента в группе PTT возникла нормотензивная гидроцефалия, что, скорее всего, не было связано с проведенным лечением, поскольку симптомы появились спустя 6 мес.

Акинетико-ригидная форма

Четырем пациентам было проведено лечение методом МР-ФУЗ по поводу акинетико-ригидного фенотипа БП (АР-БП). Проводилось воздействие на РТТ в качестве мишени. Мы предпочли сохранить субталамическое ядро на случай необходимости проведения DBS со стимуляцией этого ядра в будущем.

Обобщенный анализ результатов односторонней паллидоталамотрактотомии методом МР-ФУЗ в когорте с АР-БП показал, что у оперированных пациентов удалось добиться снижения выраженности двигательных симптомов в периоде «выключения» по части III UPDRS (на 21–32 балла), снижения выраженности двигательных осложнений терапии по части IV UPDRS (на 2–9 баллов), а также уменьшения дозы принимаемых препаратов (леводопа/карбидопа 250 + 25 мг) – максимально с 11 таблеток (2750 г леводопы) до (у 1 пациента) 2 таблеток (500 г леводопы) в сутки без клинически значимых дискинезий.

Поскольку такие наблюдения в мире единичны, приводим 2 кратких описания оперированных пациентов с АР-БП из нашей когорты.

Пациент Р., 64 года, с 2004 г. страдает АР-БП. Заболевание началось со скованности левой руки, которая постепенно прогрессировала. Диагноз был установлен только через 5 лет. Лечение начато с прамипексола, после чего пациент отмечал заметное улучшение состояния. С 2012 г. был начат прием леводопы (леводопа/карбидопа 250 + 25 мг). Достигнут хороший эффект, но постепенно длительность действия леводопы снижалась (эффект истощения дозы), в связи с чем приходилось постоянно увеличивать кратность приемов. К моменту консультации в нашей клинике пациент получал противопаркинсонические лекарства по следующей схеме: леводопа/карбидопа (250 + 25 мг) по 1 таблетке 10 раз в сутки, утром леводопа/карбидопа/энтакапон (100 мг леводопы), прамипексол 24-часового действия (1,5 мг). Основной жалобой пациента и его близких был непостоянный и кратковременный (менее 2 ч) эффект леводопы. Также у пациента весь период бодрствования имелся распространенный хореиформный гиперкинез. Он был почти полностью обездвижен, не мог сам вертикализироваться и передвигаться в периоды «выключения». При этом пациент не соблюдал режим приема леводопы (сложность терапевтической схемы).

Неврологический статус проверяли через 1,5 ч после приема леводопы («включение») и через 2 ч после приема («выключение»). В состоянии «выключения» пациент не мог самостоятельно передвигаться. В эти моменты за ним ухаживала супруга, помогала садиться, вставать, ходить. Отмечались многочисленные застывания при инициации, попытке передвижения, выраженная гипомимия. Речь умеренно замедлена, брадилалия. Тонус мышц в конечностях значительно повышен по экстрапирамидному типу. Пациент не мог сам поднять руки для выполнения проб на гипокинезию, выполнял пробы только при опущенных руках. В правой руке брадикинезия, гипокинезия максимальны. Пациент может только произвести легкую пронацию–супинацию на 30°–40°. В левой руке объем движений несколько больше. В ногах наблюдается гипокинезия с декрементом амплитуды и скорости движений, не может выполнять движения дистально правой ногой, левой ногой движения ограниченно возможны. Тремора не отмечено. Осанка в легкой степени нарушена, наклон кпереди. Оценка по отдельным подшкалам UPDRS составила: по части I – 10 баллов, по части II – 16 баллов, по части III – 82 балла, по части IV –15 баллов.

Продолжительность периода «включения» и клиническое состояние пациента в это время мы оценивали после приема разных доз лекарств. Так, при приеме стандартной разовой дозы (леводопа/карбидопа 250 + 25 мг) период «включения» наступал через 1 ч 10 мин, при этом длительность периода «включения» после приема указанной дозы составляла 1,5 ч. У пациента возникал выраженный распространенный хореический гиперкинез в туловище и конечностях в течение всего периода «включения», кроме последних 10 мин. В этот момент возникала и постепенно усиливалась мышечная скованность в правой нижней конечности на фоне имеющегося гиперкинеза в туловище и левых конечностях. Длительность перио­ да «включения» после приема 3/4 таблетки составляла 45 мин. В клинической картине наблюдался умеренный хореи­ ческий гиперкинез. Длительность этого периода после приема 1/2 таб­ летки была около 20 мин. В таком случае наблюдалось неполное «включение», умеренная скованность в правой ноге. При приеме 1/2 таблетки период «включения» иногда не наступал.

В течение 3 мес пациента готовили и консультировали с использованием телемедицинских технологий. В период подготовки поэтапно корректировали схему медикаментозного лечения: снизили разовую дозу леводопы, увеличили суточную дозу агонистов дофаминовых рецепторов. Дополнительно назначили ингибиторы МАО-Б, амантадины. Однако коррекция схемы не позволила улучшить состояние пациента. Как и прежде, оставались выраженные дискинезии на фоне приема небольших доз леводопы и выраженная акинезия после короткого периода «включения». Амантадины вызывали зрительные галлюцинации. Пациент отказался от приема атипичных нейролептиков (назначенных с целью снижения выраженности дискинезий). Было предложено направить пациента на проведение DBS либо установки помпы с интестинальным введением геля с леводопой, но пациент отказался от данных инвазивных процедур.

В связи с отсутствием эффекта от медикаментозного лечения и изза отказа пациента от проведения DBS 6 апреля 2022 г. пациенту была выполнена паллидоталамотрактотомия методом МР-ФУЗ. Операция проводилась слева (для наиболее скомпрометированных правых конечностей), осуществлялось воздействие на PTT.

Длительность лечения составила 176 мин. Средняя максимальная энергия достигла 30 750,25 ± 6246,06 Дж (диапазон 20 096–35 731 Дж) со средней максимальной температурой 58,8 ± 3,1°C (диапазон 54–62°C). Расположение PTT: на средней комиссуральной линии в переднем направлении, 10,0 мм латеральнее от межкомиссуральной линии, на 7,5 мм к таламожелудочковой границе и на 2 мм ниже до межсообщенной линии в дорсовентральном направлении. Центр мишени PTT слева был отрегулирован примерно на 3 мм латеральнее от мамиллоталамического тракта, выше и медиальнее от субталамического ядра. Вторая мишень была на 0,5 мм кзади, на 1 мм выше и 2 мм латеральнее от первой цели. Магнитно-резонансные томограммы пациента сразу после операции представлены на рис. 7.9. Пациент перенес лечение удовлетворительно, без побочных эффектов.

В результате лечения достигнуто улучшение с уменьшением суммы баллов по части III UPDRS с 82 до 50, по части IV – с 15 до 6. После лечения пациента наблюдали в течение 48 ч, оценивая его неврологический статус. В состоянии «выключения» после лечения методом МР-ФУЗ пациент самостоятельно вставал и мог перемещаться с небольшой опорой на трость, периодически застывал при начале ходьбы, а также на поворотах. Отмечалась гипомимия средней степени на фоне симметрии лица. Речь была умеренно замедлена. Тонус в мышцах умеренно повышен по Рис. 7.9. МРТ пациента Р. 64 лет сразу после лечения методом МР-ФУЗ. Очаг деструкции указан стрелкой. экстрапирамидному типу (в правой руке – 1 балл, в левой – 3–4 балла). Тонус в правой ноге без патологических изменений, в левой – повышен до 2–3 баллов. При проведении проб на гипокинезию регистрировалось уменьшение амплитуды и скорости с правой стороны до 1 балла, с левой – до 3–4 баллов. Тремор не отмечался. При обследовании в состоянии «выключения» сумма баллов по части III UPDRS составила 50, по части IV – 6.

В течение 1 нед после проведенного лечения методом МР-ФУЗ оценивали неврологический статус после приема 1/2 таблетки стандартной леводопы/карбидопы (250 + 25 мг). После разовой дозы период «включения» возникал через 1 ч, его длительность составляла 2,5 ч. Лишь в левой руке и ноге при ходьбе и в положении сидя возникали дискинезии легкой степени выраженности.

При оценке спустя 1 мес после лечения методом МР-ФУЗ общая двигательная активность сохранялась в период «выключения» на прежнем уровне, как после проведенного лечения. Пациент мог передвигаться, сам себя обслуживать, выходить во двор. В период «выключения» пациент научился преодолевать застывания, используя зрительные и слуховые способы немедикаментозной помощи передвижению (проговаривание марша и яркая разметка на полу). Длительность эффекта 1/2 таблетки препарата увеличилась до 2,5 ч, удалось уменьшить дозу принимаемых препаратов (леводопа/карбидопа 250 + 25 мг) – с 11 таблеток (2750 г леводопы) до 6 таблеток (1500 г леводопы) в сутки. Выраженность дискинезий, связанных с приемом лекарств, заметно уменьшилась после лечения методом МР-ФУЗ. Они наблюдаются лишь в левой руке и левой ноге и при психоэмоциональном напряжении. Пациент прибавил в массе тела на 5 кг, изменилась осанка, он стал устойчивым, улучшилось настроение в течение всего дня.

Пациент Б., 54 года, болен в течение 7 лет. Первыми признаками заболевания были скованность и ограничение подвижности в правой руке, в дальнейшем присоединились нарушение ходьбы в виде подволакивания правой ноги, походка стала слегка прихрамывающей. Диагноз был установлен через полгода, пациенту был назначен прамипексол в стандартной дозе 1,5 мг/сут, на фоне его приема отмечался умеренный положительный эффект в виде частичного регресса скованности и гипокинезии. Ввиду постепенного прогрессирования заболевания и присоединения постуральной неустойчивости через 1 год были добавлены препараты леводопы с выраженным положительным эффектом. Пациент наблюдался в очном формате 1,5 года. На момент последнего осмотра принимал препарат леводопа/карбидопа (250 + 25 мг) по 1/2 таблетки 4 раза в сутки, прамипексол пролонгированного действия 1,5 мг однократно, амантадина сульфат 100 мг по 3 таблетки в сутки, разагилин 1 мг. Пациента беспокоили моторные и немоторные флуктуации в виде истощения дозы, при этом увеличивать дозу леводопы он категорически не хотел, мотивируя отказ возможным негативным влиянием препарата на желудочно-кишечный тракт. Увеличение дозы других противопаркинсонических препаратов (амантадина, прамипексола) не привело к ожидаемому эффекту. Добавить ингибитор КОМТ (сталево) пациент не смог ввиду экономических причин.

За период наблюдения пациент был консультирован ведущим неврологом-паркинсонологом в Научном центре неврологии (диагноз и варианты коррекции противопаркинсонической схемы подтверждены), осмот­ рен функциональным нейрохирургом в Национальном медицинском исследовательском центре нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко – на момент осмотра показаний для проведения DBS не выявлено.

Пациент осмотрен в двух состояниях – через 1,5 ч после приема 3/4 таблетки препарата леводопа/карбидопа (250 + 25 мг) для оценки состояния в периоде «включения» и через 6 ч для определения неврологического статуса в периоде «выключения».

В периоде «выключения» через 6 ч после приема указанной дозы препарата леводопы определялась умеренная гипомимия, речь – легкая дизартрофония, мышечный тонус в конечностях повышен по экстрапирамидному типу: в правых конечностях – 4 балла, в левых конечностях – 2 балла. Умеренная брадикинезия, гипокинезия в правых конечностях при выполнении проб – 4 балла, слева – 2–3 балла. Тремора нет. Ходьба замедленная, темп и высота шага снижены, редкие застывания. Постуральная неустойчивость – 2–3 шага. Осанка изменена в легкой степени в виде наклона кпереди.

«Включение» происходило через 1,5 ч после приема 3/4 таблетки леводопы/карбидопы (250 + 25 мг), при этом отмечалась легкая гипомимия, речь не изменена, мышечный тонус в конечностях повышен по экстрапирамидному типу: в правых конечностях – 2 балла, в левых – в пределах нормы. Брадикинезия, гипокинезия в правых конечностях при выполнении проб – 1–2 балла, в левых – 1 балл. Тремора нет. Ходьба в хорошем темпе, без застываний. Постуральная неустойчивость сохранялась 2–3 шага. Осанка изменена в легкой степени в виде наклона кпереди.

Оценка по MDS-UPDRS составила: по части III в период «выключения» – 48 баллов, в период «включения» – 32 балла, по части IV – 6 баллов.

Ввиду отсутствия приемлемого эффекта от медикаментозного лечения и отказа в проведении DBS пациенту была выполнена паллидоталамотрактотомия слева методом МР-ФУЗ 21 июня 2022 г. Длительность терапии составила 1 ч 50 мин. Пациент перенес лечение методом МР-ФУЗ удовлетворительно, без осложнений, с улучшением по части III MDS-UPDRS с 48 до 28 баллов, по части IV – с 6 до 4 баллов.

При обследовании через 1 день после проведенного лечения в периоде «выключения» наблюдалось уменьшение акинезии (гипои брадикинезии) в правых конечностях до 80%, уменьшение ригидности в правой нижней конечности до 90%, уменьшение ригидности в правой верхней конечности проксимально до 50%, дистально – до 95%, уменьшение аксиальной ригидности до 70%, улучшение осанки – по сравнению с двигательным состоянием до терапии.

При последующем наблюдении в течение 1,5 года отмечалось сохранение функциональности и повседневной бытовой, социальной активности даже в периоде «выключения». Удалось уменьшить суточную дозуГлава 7 180 противопаркинсонических препаратов – был отменен амантадин. Пациент набрал массу тела на 6 кг, выпрямился, стал субъективно устойчивее, улучшились сон и настроение.

Наш первый опыт лечения таких пациентов достаточно благоприятен и свидетельствует о том, что устранение симптомов при АР-БП возможно провести без осложнений и с хорошим ближайшим результатом. Однако на сегодняшний день имеется мало данных о долгосрочных результатах лечения методом МР-ФУЗ пациентов с недрожательными формами БП, поэтому необходимы дальнейшие исследования в этом направлении