МР-ФУЗ при других заболеваниях нервной системы

Термическое воздействие с использованием МР-ФУЗ открывает широкие возможности для лечения многих других заболеваний нервной системы. Перечень таких новых показаний быстро растет. При ряде этих заболеваний ранее успешно применялась традиционная стереотаксическая нейрохирургия (радиочастотная термодеструкция, DBS), а некоторые заболевания, напротив, впервые стали объектом для стереотаксиса именно благодаря МР-ФУЗ. В настоящей главе будет представлен анализ некоторых наиболее перспективных направлений применения МР-ФУЗ в неврологии и психиатрии за пределами экстрапирамидной патологии, для которых уже сегодня получены первые практические результаты.

Невропатическая боль

Невропатическая боль – это боль, которая вызвана заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы на любом ее уровне. Невропатическая боль сопровождается неприятными тягостными ощущениями и эмоциональными переживаниями, которые существенно влияют на качество жизни (Давыдов и др., 2018). Распространенность невропатической боли в общей популяции, по данным разных авторов, варьирует от 0,9 до 17,9% (Bouhassira et al., 2008).

Медикаментозное лечение пациентов с невропатической болью не всегда является успешным. В резистентных к фармакотерапии случаях пациентам рекомендуют хирургические методы лечения, которые заключаются в воздействии на структуры ЦНС и периферической нервной системы, участвующие в развитии боли. К ним относятся нейромодуляция (хроническая нейростимуляция периферических нервов, спинного мозга, DBS и др.) и деструктивные вмешательства.

Среди деструктивных операций, применяемых при невропатической боли, наиболее распространены деструкция зоны входа задних корешков, реже хордотомия, комиссуральная миелотомия, цингулотомия. Известным и эффективным методом абляционного воздействия на структуры ЦНС у пациентов с невропатической болью является таламотомия, поскольку некоторые ядра таламуса (центральное боковое ядро – центральное латеральное ядро таламуса (CL), медиальные ядра) представляют собой «релейные станции» соматосенсорного пути. Таламотомия с помощью радиочастотной термодеструкции и радиохирургии, а также таламическая DBS доказали свою эффективность у пациентов с непреодолимой невропатической болью (Jeanmonod et al., 1994; Rasche et al., 2006).

Новым подходом к лечению невропатической боли стало применение метода МР-ФУЗ (Brown et al., 2015; Jung et al., 2018). Интересный исторический факт заключается в том, что лечение фокусированным ультразвуком впервые было проведено именно для облегчения боли у пациента с невропатической болью – задолго до использования ультразвука при экстрапирамидных расстройствах. D. Jean­ monod et al. (2012) одними из первых продемонстрировали, что пациенты с хронической невропатической болью испытывают облегчение боли на 49% через 3 мес и на 57% через 1 год после центрально-латеральной таламотомии с помощью МР-ФУЗ. Сходный позитивный эффект МР-ФУЗ показан и в работе D.G. Iacopino et al. (2018) у 11 пациентов с невропатической болью. Воздействие на CL методом МР-ФУЗ было эффективным в лечении тригеминальной невралгии у пациентов, резистентных как к медикаментозной терапии, так и к другим хирургическим методам лечения (термокоагуляция, микроваскулярная декомпрессия, гамма-нож) (Gallay et al., 2020а). Примечательно, что при абляции CL не возникает деафферентационной боли (anaesthesia dolorosa), несмотря на прерывание потока информации от болевых рецепторов, что часто бывает при других деструктивных операциях на тройничном нерве (Gallay et al., 2020а).

В литературе описан случай лечения и 6-летнего послеоперационного наблюдения пациента с рефрактерной кластерной головной болью – ему была проведена билатеральная таламотомия CL методом МР-ФУЗ (Magara et al., 2022). До операции отмечались приступы сильнейшей боли с ярко выраженной вегетативной симптоматикой, которые длились от 20 до 90 мин и возникали до 7 раз в день (межприступные периоды – до 3 мес). После операции в течение первых 3 мес наблюдался единичный типичный приступ длительностью 20 мин, в последующие месяцы приступы возникали 1–2 раза в неделю, без сопутствующей вегетативной симптоматики, пациент прекратил базовую терапию эрготамином и кофеином. При последнем осмотре через 6 лет после операции приступы кластерной головной боли полностью прекратились (Magara et al., 2022).

В некоторых странах официально одобрено применение МР-ФУЗ при хронической боли, и в настоящее время в США проводится набор пациентов с неконтролируемой хронической болью, которые готовы пройти абляцию МР-ФУЗ в рамках клинического исследования I фазы (NCT03111277). Параллельно проводятся и другие исследования для оценки эффективности и клинической безопасности МР-ФУЗ при невропатической боли.

Представляем наш первый клинический случай лечения невропатической боли методом МР-ФУЗ.

Пациент Н., 39 лет, обратился в клинику с жалобами на постоянные ноющие боли до 10 баллов по ВАШ, жжение и отсутствие чувствительности ниже уровня сосков, отсутствие движений в ногах, нарушение функции тазовых органов. С 2011 г. страдает сахарным диабетом 2-го типа, на инсулинотерапии с 2020 г. Инвалид I группы.

Указанные жалобы отмечает с 2015 г. после перенесенного гнойного эпидурита на уровне СVII–ThVI, который развился на фоне септицемии. С 16.06.2015 у пациента появились выраженные боли под лопаткой слева, болевой синдром прогрессировал, через 1 нед развились нарушение функций тазовых органов и нижняя параплегия, а 24.06.2015 он был экстренно прооперирован – проведены ламинэктомия ThII–ThIV , удаление паравертебрального абсцесса на уровне ThV и эпидуральной эмпиемы на уровне СVII–ThVI. После операции в неврологическом статусе сохранялись нижняя параплегия и нарушение функций тазовых органов, по­ явился стойкий невропатический болевой синдром со жгучими, стягиваю­ щими болями и отсутствием всех видов чувствительности ниже уровня сосков. Для снятия болевого синдрома пациент принимал баклофен 25 мг 3 раза в день, габапентин 400 мг 3 раза в день с незначительным эффектом. Периодически, до 4 раз в неделю, использовал трамадол 50–100 мг внутримышечно или перорально для купирования сильной боли. При увеличении дозы габапентина до 2400 мг/cут пациент отмечал ухудшение общего самочувствия без уменьшения болевого синдрома. Также для лечения невропатической боли принимал: амитриптилин 50 мг/сут – 3–4 мес, дулоксетин 60 мг/cут – 6 мес, прегабалин 150 мг/сут – 3 мес, при этом отмечал плохую переносимость препаратов в виде вялости, сонливости, заторможенности без положительного влияния на боль. Увеличение дозировок препаратов приводило к усилению вышеуказанных побочных эффектов. Пациент регулярно, 2–3 раза в год, проходил курсы реабилитации в специализированных стационарах; в 2017 г. ему на 2 нед был имплантирован эпидуральный электрод для хронической эпидуральной стимуляции, в 2018 и 2019 годах – двухуровневое проведение эпидуральных электродов со стимуляцией в течение 2 нед, но проводимая нейромодуляция давала лишь незначительное уменьшение болевого синдрома, ввиду чего электроды не были установлены на постоянной основе.

Таким образом, у пациента диагностирована фармакорезистентная невропатическая боль в соответствии со следующими критериями:

1) длительность болевого синдрома более 6 мес;
2) выраженность боли не менее 4 баллов по ВАШ;
3) отсутствие ответа на 4 препарата с доказанной эффективностью (габапентин, прегабалин, амитриптилин, дулоксетин),

при этом препараты использовались не менее 3 мес, а увеличение дозировок препаратов приводило к появлению побочных эффектов, которые мешали приему препарата в адекватных дозировках (несмотря на лечение, боль снижалась менее чем на 30%).

В связи с незначительным положительным эффектом от консервативной терапии пациент обратился в Международный медицинский центр им. В.С. Бузаева с целью лечения невропатической боли методом МР-ФУЗ. Был проведен консилиум с участием нейрохирурга, невролога и психиатра центра, принято решение о возможности использования терапии невропатической боли методом МР-ФУЗ, получено информированное согласие пациента на проведение операции.

На момент поступления пациент ежедневно использовал трамадол 50–100 мг внутримышечно, габапентин 400 мг 3 раза в день, баклофен 25 мг 3 раза в день для снятия болевого синдрома. Выраженность постоянной боли пациент оценивал на 8 баллов по ВАШ, при этом отмечал периодическое усиление боли до 9–10 баллов, наиболее сильные боли отмечал в стопах. Боль сопровождалась онемением, ощущением покалывания или пощипывания, жжения. При поступлении общее состояние было удовлетворительным, в соматическом статусе – без особенностей, пациент передвигался с помощью коляски.

Неврологический статус. Со стороны черепных нервов – без патологии. Сила и тонус мышц шеи, плечевого пояса и верхних конечностей не изменены. Сухожильные и периостальные рефлексы с верхних конечностей живые, симметричные, патологических рефлексов нет. Активные движения в нижних конечностях отсутствуют, пассивные возможны в полном объеме. Гипотония и гипотрофия мышц нижних конечностей. Коленные рефексы оживлены, ахилловы – отсутствуют, вызываются патологические стопные знаки с двух сторон. Ниже уровня сосков (уровень ThIV) отсутствует поверхностная, глубокая и болевая чувствительность на туловище и нижних конечностях. Функцию тазовых органов не контролирует, нуждается в абсорбирующем белье. По опроснику PAIN Detect пациент набирает 13 баллов.

Было проведено нейропсихологическое исследование: по HADS отмечалось отсутствие симптомов тревоги и депрессии (5 и 3 балла соответственно), по MADRS – отсутствие симптомов депрессии (8 баллов). Отчетливых когнитивных нарушений не выявлено (26 баллов по шкале MoCA).

Билатеральная неинвазивная таламотомия центральных боковых ядер таламуса (CL) проведена без наркоза, пациент находился в сознании, что позволяло контролировать клинический эффект и предотвращать развитие осложнений в виде очаговой неврологической симптоматики. Очаги деструкции проецировались в зоне центральных боковых ядер таламуса (CL) – слева размером 4 × 5 мм, справа – 4 × 7 мм. Осложнений и побочных эффектов операции не было зарегистрировано. Длительность процедуры составила 3 ч 15 мин. После лечения на 2-е сутки выполнена МРТ головного мозга: визуализируются двусторонние очаги в проекции CL указанных выше размеров, кровоизлияний не выявлено, отек вокруг очага до 2 мм (рис. 9.1).

Сразу после лечения достигнуто клиническое улучшение – уменьшение постоянной боли с 8 до 4 баллов, была снижена дозировка габапентина до 800 мг/сут.

После проведенного лечения пациент наблюдался дистанционно в течение 12 мес. Он вел дневник боли, где ежедневно отмечал интенсивность болевого синдрома в течение суток. На протяжении 1-го месяца после операции средняя интенсивность болевого синдрома в течение суток составила 5,9 балла по ВАШ, пациент в этот период 4 раза за месяц использовал трамадол. На протяжении 2-го месяца после лечения средняя интенсивность болевого синдрома в течение суток была 6,3 балла по ВАШ, трамадол использовался 3 раза в месяц. В течение 3-го месяца после лечения средняя интенсивность болевого синдрома составила 6,7 балла по ВАШ, увеличилась потребность в трамадоле – пациент использовал его 8 раз в месяц. Отмечалось постепенное увеличение интенсивности болевого синдрома: 4-й месяц после операции – 7,2 балла по ВАШ, 5-й месяц – 7,6 балла и 6-й месяц – 8,0 баллов. Постепенно увеличивалась потребность в трамадоле: за 4-й месяц после операции пациент использовал его 13 раз, за 5-й – 16 раз и за 6-й –18 раз. Со слов пациента, в течение 5-го и 6-го месяцев после операции он использовал трамадол в связи с «тревогой, паникой, нервозным состоянием». В этой связи для коррекции болевого синдрома к лечению был добавлен венлафаксин, который пациент принимал в дозировке 75 мг/сут в течение 3 мес (от увеличения дозировки воздержался из-за опасений по поводу увеличения массы тела, риска появления сонливости, вялости, заторможенности). Поскольку боль носила смешанный (невропатический и дисфункциональный) характер, психиатром центра было рекомендовано проведение когнитивно-поведенческой терапии для уменьшения боли. Через 3 мес когнитивно-поведенческой терапии пациент отметил значительное снижение болевого синдрома (до 6 баллов), введение трамадола требовалось лишь 1 раз в месяц, оно сохраняется до настоящего времени. Пациент продолжает получать когнитивно-поведенческую терапию с положительным эффектом.

В данном случае мишенью было выбрано таламическое ядро CL, поскольку эта структура является главной в передаче афферентной информации от спиноталамических путей к подкорковым и корковым соматосенсорным доменам, а задняя часть CL (CLp) регулирует когнитивные, сенсорные и аффективные аспекты хронической невропатической боли (Nüssel et al., 2022). Помимо этого CLp является удобной хирургической мишенью по своему анатомическому расположению и характеризуется низкой индивидуальной вариабельностью. По данным литературы, абляция именно CL давала хороший стойкий эффект в виде снижения невропатического болевого синдрома в среднем на 50% в ранних исследованиях (Allam et al., 2022).

На эффект лечения в значительной степени повлияли особенности психологического состояния пациента. К 6-му месяцу ощущение боли у пациента усилилось, однако потребность в наркотических препаратах отсутствовала. Во время консультаций он отмечал, что принимал препараты заблаговременно – в тревоге и страхе, что «сейчас острая боль начнется вновь». При этом от антидепрессантов пациент категорически отказывался. Ввиду таких особенностей было предложено проведение когнитивно-поведенческой терапии, которая оказалась достаточно эффективной.

Таким образом, билатеральная неинвазивная таламотомия с использованием МР-ФУЗ может рассматриваться как потенциально эффективный метод лечения рефрактерной невропатической боли. Для получения оптимальных результатов необходимо учитывать психоэмоциональное состояние отбираемых для такого лечения пациентов. Окончательное решение о включении МР-ФУЗ в список рекомендуемых при невропатической боли методов требует проведения рандомизированных контролируемых исследований.

Гамартома гипоталамуса

Гамартома гипоталамуса (ГГ) – это редкое доброкачественное новообразование, распространенность которого оценивается как 1 случай на 200 000 детей (Bernasconi et al., 2019). С морфологической точки зрения она представляет собой ганглиоцитому – доброкачественную опухоль ганглиев симпатических нервов с низким пролиферативным потенциалом и минимальной ядерной атипией (Susheela et al., 2013; Louis et al., 2021). Первые симптомы ГГ можно наблюдать уже на 1-м году жизни, хотя описано много случаев с дебютом во взрослом возрасте (Beggs et al., 2008).

Гамартома гипоталамуса характеризуется различными проявлениями, наиболее распространенными из которых являются геластические (ассоциированные со смехом) судороги, когнитивные нарушения и преждевременное половое созревание (Beggs et al., 2008). У 0,5% пациентов с ГГ описаны дакриоцистические приступы, характеризующиеся патологическим стереотипным криком, слезотечением, гримасами, всхлипываниями, печальным выражением лица или субъективным ощущением грусти (Cohen et al., 2021). По данным L.H. Castro et al. (2007), наличие либо отсутствие эпилепсии у больных с ГГ в большей степени определяется местом возникновения опухоли и ее связью с височной долей (чаще эпилепсия возникает при локализации в задней части гипоталамуса и в области сосцевидных тел), чем объемом опухоли.

На практике для ГГ чаще всего используется классификация O. Delalande, М. Fohlen (2003), которая подразделяет ГГ на 4 типа на основании данных МРТ: I тип – небольшие образования на ножке, характеризующиеся горизонтальной плоскостью прикрепления к tuber cinereum; II тип – преимущественно внутрижелудочковые образования, имеющие вертикальную плоскость прикрепления; III тип – распространяющиеся в III желудочек и межножковую цистерну (сочетание I и II типов, имеющих как горизонтальную, так и вертикальную плоскость прикрепления); IV тип определяется как ГГ, полностью расположенная в пределах III желудочка (это, как правило, очень большие опухоли с широким прикреплением как к сосцевидным телам, так и к гипоталамусу, они имеют прорастание в межножковую цистерну). Наблюдение за пациентами в динамике показало, что гамартомы не прогрессируют, но по мере развития головного мозга увеличиваются в размерах.

Подходы к лечению ГГ за последние несколько лет претерпели значительные изменения, со сдвигом внимания от медикаментозной терапии в сторону инновационных малоинвазивных хирургических методов. Противосудорожные средства, как правило, не способны полностью купировать судороги и рассматриваются как важное, но лишь симптоматическое лечение (Михайлов и др., 2017). Открытая нейрохирургическая резекция или отсоединение гамартомы через птериональный, транскаллезный или трансвентрикулярный доступ приводит к хорошему контролю над приступами, но сопровождается высокой частотой осложнений (неврологических, эндокринных, когнитивных, поведенческих) – до 50%, что ограничивает применение данной методики (Alvarez-Garijo et al., 1983; Machado et al., 1991). Опубликован ряд работ о стереотаксической термокоагуляции ГГ с положительным эффектом: в 84% случаев получен контроль над приступами, а осложнения наблюдались у 3–5% пациентов без развития нейроэндокринных нарушений (Kameyama et al., 2016).

В качестве нового подхода с целью обеспечения безопасного и полного разъединения зоны прикрепления ГГ с окружающими структурами было предложено использование лазерной и радиочастотной термокоагуляции с помощью роботизированной стереоэндоскопии (Kameyama et al., 2016). Эффективность данного подхода была оценена как высокая (особенно у пациентов с изолированными геластическими судорогами и внутрижелудочковыми гамартомами), с частотой благоприятных исходов 78% и частотой осложнений 8%. Использование стереотаксической лазерной интерстициальной термотерапии продемонстрировало эффективность, аналогичную с открытой микрохирургией (отсутствие приступов – у 76–81% оперированных пациентов), но с развитием ряда необратимых осложнений – до 20% случаев (Xu et al., 2018). Эффективной и безопасной показала себя стереотаксическая радиохирургия, с контролем над уровнем приступов от 60 до 71% и очень низкой частотой осложнений (2%) (Саватеев и др., 2022).

Анализ данных доступной литературы свидетельствует о том, что успех лечения ГГ определяется не столько техническими возможностями, сколько пониманием механизма формирования эпилептического приступа, в том числе внутри гамартомы, и правильным планированием разъединения образования с окружающими структурами с сохранением соседних образований головного мозга. В этой связи такой инновационный метод лечения, как МР-ФУЗ, может стать удачным альтернативным малоинвазивным методом воздействия на ГГ с целью диссекции образования от прилежащих тканей. В настоящее время в доступной литературе опубликованы только 2 статьи с описанием 5 клинических наблюдений пациентов с ГГ, у которых проводилось лечение с использованием МР-ФУЗ с хорошими результатами и без развития побочных эффектов (Yamaguchi et al., 2020; Tierney et al., 2022).

Представляем собственный клинический случай лечения ГГ посредством МР-ФУЗ.

Пациентка, 32 года, дебют заболевания – в возрасте 4 лет, когда впервые появились редкие эпизоды неестественного смеха. Родители обращались за помощью к педиатру по месту жительства, состояние было расценено как особенности поведения, связанные с характером девочки, какие-либо диагностические исследования и лечение рекомендованы не были. В 16 лет отмечено учащение геластических приступов с присоединением дакриоцистических, развитие билатеральных тонико-клонических судорожных приступов. Проводился подбор противосудорожной терапии, но приступы сохранялись много лет без положительной реакции на препараты. В начале лечения наблюдались 3 типа судорог: 1) изолированные геластические и дакриоцистические приступы с сохранением сознания; 2) очаговые гипомоторные с потерей сознания, сопровождающиеся слезотечением, ороалиментарными и бимануальными автоматизмами, речевыми персеверациями, амбулаторными автоматизмами; 3) фокальные, с эволюцией в двусторонние тонико-клонические. Каждые 2 года пациентке выполнялась МРТ головного мозга: при ретроспективной оценке на всех снимках определяется образование в проекции гипоталамуса, однако оно не было своевременно распознано и описано.

С 16 лет проводилось лечение окскарбазепином, леветирацетамом, ламотриджином. В момент обращения в Международный медицинский центр им. В.С. Бузаева пациентка получала окскарбазепин 1200 мг/сут, леветирацетам 500 мг/сут, карбамазепин 400 мг/сут. Несмотря Рис. 9.2. МРТ пациентки с ГГ (стрелки) до операции. Рис. 9.3. Электроэнцефалограмма той же пациентки до лечения. Овалами отмечены комплексы острая–медленная волна. на проводимую терапию, частота приступов сохранялась высокой, геластические приступы – до 5–6 раз в сутки, фокальные гипомоторные – 2–4 раза в месяц, двусторонние тонико-клонические – 1 раз в 2 мес.

Семейный анамнез: двоюродный брат по отцовской линии находится под наблюдением эпилептолога, получает противосудорожную терапию. На МРТ (рис. 9.2) выявляется гиперинтенсивное в режиме Т2 образование, не накапливающее контрастное вещество, вдоль передней и правой стенки III желудочка, размером 8 × 8 × 8 мм, соответствующее ГГ II типа. Рис. 9.4. Интраоперационный контроль за температурным режимом в проекции зрительного тракта и правого сосцевидного тела (розовая линия). Рис. 9.5. МРТ той же пациентки во время процедуры МР-ФУЗ (ГГ указана стрелками).

Видео-ЭЭГ-мониторирование проведено без депривации сна в течение 94 ч в состоянии активного и пассивного бодрствования, во сне и после пробуждения с функциональными пробами (13.10.2022). Во время пассивного бодрствования основной ритм представлен регулярным, устойчивым, модулированным a-ритмом частотой около 9,5–10 Гц и амплитудой до 75 мкВ, регистрируется в затылочных отведениях с распространением на задневисочные и теменные области полушарий. Зональные различия четко выражены. В заднелобно-центральных отделах регистрируется регулярный устойчивый сенсомоторный ритм дугообразной конфигурации частотой 8,5–9,5 Гц с амплитудой 60 мкВ (рис. 9.3). Во сне и при бодрствовании зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в правых заднелобной, височной областях в виде одиночных острых волн, комплексов острая–медленная волна, индекс представленности в бодрствовании низкий, во сне отмечается нарастание индекса до среднего. Также во сне зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в левой височной области в виде одиночных комплексов острая–медленная волна с низким индексом представленности.

Лечение посредством МР-ФУЗ было направлено на проведение диссекции опухоли от окружающих тканей. Операция проведена 05.12.2022. Во время лечения для оценки воздействия был использован МРТ-режим Т2 FSE в аксиальной, сагиттальной и коронарной плоскостях. Дополнительный температурный контроль проводили в проекции зрительного тракта и сосцевидного тела при каждом ультразвуковом воздействии (рис. 9.4). Проведено 9 лечебных воздействий ультразвуком с постепенным увеличением от 10 000 до 22 000 Дж, продолжительность их составила от 15 до 25 с, с достижением температуры от 52 до 58°С.

На рис. 9.5 представлено МРТ-исследование во время лечения методом МР-ФУЗ. Интраоперационная визуализация не выявила признаков кровоизлияния или нецелевого нагрева. Рис. 9.7. МРТ головного мозга той же пациентки через 3 мес после лечения.

Серьезных осложнений во время процедуры не возникло. Один геластический приступ судорог был во время первой лечебной обработки ультразвуком. Для контроля изменений после МР-ФУЗ была использована комбинация режимов T2 cube и T2 FSE с использованием 32-канальной головной катушки. Через 3 ч после лечения в проекции вышеописанной гамартомы определялись 2 зоны некроза с цитотоксическим отеком размером по 3 мм, окруженные вазогенным отеком толщиной до 4 мм (рис. 9.6).

Пациентка через 10 дней вернулась к профессиональной деятельности. Отметила б ольшую уверенность на работе в связи с отсутствием приступов. В настоящее время она наблюдается в Центре более 12 мес, при этом не выявлено ни одного геластического или дакриоцистического приступа после лечения, что соответствует IА классу по шкале исходов хирургического лечения эпилепсии по J. Engel (1993).

На контрольной МРТ головного мозга через 3 мес после проведенного лечения (рис. 9.7) отмечается полный регресс вазогенного отека. В проекции гамартомы определяются 2 гиперинтенсивных в режиме Т2 очага размерами 3 × 2 × 3 и 2 × 3 × 4 мм, что соответствует точкам соникации, проведенным по видимому краю образования.

На рис. 9.8 представлена электроэнцефалограмма через 3 мес после лечения во сне и при бодрствовании, на которой зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в правой височной области в виде одиночных комплексов острая–медленная волна. В сравнении с Рис. 9.8. Электроэнцефалограмма той же пациентки через 3 мес после лечения методом МР-ФУЗ. Овалом отмечен одиночный комплекс острая–медленная волна. элект­ роэнцефалограммой до операции отмечается положительная динамика в виде значительного снижения индекса представленности эпилептиформной активности в области правого полушария головного мозга.

Описанный клинический случай показывает, что диссекция гамартомы с помощью метода МР-ФУЗ была эффективной в отношении контроля над эпилептическими приступами, без каких-либо побочных эффектов. При хирургически недоступной ГГ данная технология позволила полностью (в течение более чем годичного наблюдения) избавить пациентку от эпилептических приступов, насильственного смеха и плача. Эффективность может зависеть от точности нацеливания, охвата термоповреждением выбранной целевой области и размера ГГ.

Эпилепсия

Более 50 млн. человек во всем мире страдают эпилепсией, при этом резистентность к лекарственной терапии наблюдается в 25–30% случаев. Методом выбора в таких ситуациях является хирургическая коррекция, которая, однако, не всегда приводит к полному устранению эпилептогенного очага.

В настоящее время продолжаются клинические исследования МР-ФУЗ у пациентов с резистентной к терапии фокальной эпилепсией (NCT02804230, NCT03417297). Результаты пилотных исследований демонстрируют клиническую эффективность термического воздействия на передние ядра таламуса методом МР-ФУЗ с целью предотвращения генерализации судорожной активности при фокальной эпилепсии (Parker et al., 2019). В исследовании V. Krishna et al. (2023) применение метода у 2 пациентов с резистентной к терапии эпилепсией с последующей оценкой клинических результатов через 3, 6 и 12 мес способствовало снижению проявлений судорожного синдрома: у одного больного приступы отсутствовали на протяжении всего периода наблюдения, у второго было достигнуто снижение их количества с 90–100 до 3–6 в месяц. У одного из пациентов в послеоперационном периоде наблюдались изменения внимания и памяти.

Лечение пациентов с резистентными формами эпилепсии с использованием МР-ФУЗ в ближайшие годы может стать рутинным подходом – точно так же, как в настоящее время данная технология применяется для коррекции двигательных расстройств.

Гидроцефалия

Гидроцефалия остается заболеванием, которое во многих случаях сопряжено с неблагоприятным клиническим исходом. При окклюзионной гидроцефалии разобщение пространств для цереброспинальной жидкости может потребовать проведения оперативных вмешательств (нередко повторных) для восстановления ликвороциркуляции, что увеличивает риск интраи послеоперационных осложнений. В исследовании S. Monteith et al. (2013) на трупном материале продемонстрирована потенциальная возможность создания отверстий с помощью абляции прозрачной перегородки и вентрикулостомии в проекции дна III желудочка под контролем МР-ФУЗ для оптимальной ликвородинамики. Принцип метода основан на создании кавитационно-индуцированного повреждения ткани с целью обеспечения свободной циркуляции цереброспинальной жидкости под динамическим контролем МРТ.

Для заключения о возможности применения метода МР-ФУЗ с целью лечения пациентов с гидроцефалией необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования.

Депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство

Терапевтическая эффективность и безопасность высокоинтенсивного МР-ФУЗ в лечении депрессий оценивались в исследованиях NCT02348411 и NCT03421574. Двусторонняя абляция передней ножки внутренней капсулы с помощью МР-ФУЗ (NCT02348411), проведенная пациентке 56 лет с диагнозом «большое депрессивное расстройство с рефрактерным к психотерапии и электросудорожной терапии течением» (проведено более 6 сеансов), демонстрирует значительное и устойчивое (в течение 1 года наблюдения) улучшение показателей по шкале Гамильтона (снижение с 26 до 8 баллов через 1 нед и до 7 баллов – через 12 мес), шкале Бека (снижение с 26 до 12 баллов через 1 нед и через 12 мес) и шкале общей оценки функционирования (увеличение с 40 до 85 баллов через 12 мес). Качество жизни больной оценивалось по опроснику SF-36: выявлено увеличение показателей шкалы психического здоровья с 20,5 до 45,6 балла (Kim M. et al., 2018).

В 2015 г. команда специалистов из Южной Кореи выполнила переднюю капсулотомию с помощью МР-ФУЗ в пилотном исследовании у 4 пациентов с резистентным к медикаментозному лечению обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) (Jung et al., 2015). Процедура оказалась не только безопасной (без кровоизлияний или инфарктов) и переносимой (без ухудшения нейрокогнитивных функций), но и эффективной: у всех больных наблюдалось значительное улучшение по шкале обсессивно-компульсивного синдрома Йе­ля–Брауна. Впоследствии эта же группа увеличила свою когорту до 11 пациентов с ОКР, сообщив об улучшении у 6 из них (Kim S.J. et al., 2018).

В период с июля 2017 г. по ноябрь 2019 г. в 2 клинических исследования (NCT03156335, NCT03421574) было включено 16 пациентов с резистентным к лечению ОКР или большим депрессивным расстройством, которым была проведена капсулотомия с помощью МР-ФУЗ (Университет Торонто, Онтарио, Канада). У 4 пациентов не удалось достигнуть температуры повреждения предполагаемых ядер, и они были исключены из исследования. Подробный клинический отчет о первых 12 пациентах (6 пациентов с большим депрессивным расстройством и 6 пациентов с ОКР), которые наблюдались не менее 6 мес, показывает, что у 4 пациентов с ОКР были достигнуты запланированные критерии ответа – снижение суммы баллов ≥35% по шкале обсессивно-компульсивного синдрома Йеля–Брауна, а у 2 пациентов с большим депрессивным эпизодом были достигнуты критерии ответа в виде снижения суммы баллов ≥50% по шкале депрессии Гамильтона (Davidson et al., 2020a, б). Нетяжелые побочные явления (головная боль, нарушение чувствительности кожи головы и т.д.) имели место у 7 пациентов.

В настоящее время накоплен большой исторический опыт по лечению пациентов с депрессией и ОКР методом радиочастотной абляции. Экстраполирование полученных данных на технологию МР-ФУЗ может дать новый импульс в совершенствовании лечения пациентов данного профиля.

Тромболизис при ишемическом инсульте

На сегодняшний день сохраняется проблема неэффективности либо невозможности своевременного проведения тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом. Передние и задние мозговые артерии, дистальные ветви средней мозговой артерии труднодоступны для эндоваскулярного вмешательства и подвергаются высокому риску перфорации при механических манипуляциях. Была выдвинута гипотеза, что МР-ФУЗ может улучшить клинические исходы тромболизиса. Начиная с 2011 г. этот метод продемонстрировал на животных и трупном материале принципиальную возможность воздействия на тромботические массы в просвете сосуда, а также подавления роста атеросклеротических бляшек за счет снижения уровня окисленного холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличения апоптоза макрофагов (Brahmandam et al., 2022).

В моделях ишемии МР-ФУЗ способствовал тромболизису и ангиогенезу за счет усиления экспрессии ангиогенных/антиапоптотических факторов (Brahmandam et al., 2022). В пилотных клинических исследованиях были продемонстрированы положительные результаты применения высокоинтенсивного МР-ФУЗ в виде реканализации артерий после тромботического инсульта, уменьшения числа атеросклеротических бляшек в сонных артериях, увеличения тканевой перфузии и уменьшения диаметра стеноза у пациентов с атеросклеротическим поражением церебральных артерий (Zhang et al., 2015; Sun et al., 2019). Фрагментация тромба достигалась при применении МР-ФУЗ в период от 2 до 24 ч после его образования (Brahmandam et al., 2022). Применение МР-ФУЗ при окклюзии мелких сосудов мозга обладает преимуществом перед эндоваскулярными методиками в связи с меньшей травматичностью и более высокой точностью визуализации тромба. Эти исследования в настоящее время продолжаются в ряде инсультных клиник мира.

Открытие гематоэнцефалического барьера

Все рассмотренные выше абляционные методики относятся к категории высокоинтенсивного МР-ФУЗ (мощность воздействия около 1000 Вт/см2). Самостоятельным неинвазивным методом воздействия на головной мозг стал низкоинтенсивный МР-ФУЗ (чаще всего в диапазоне от 2 до 20 В/cм2). Этот метод имеет на сегодняшний день уже несколько точек приложения в клинической неврологии.

Низкоинтенсивный МР-ФУЗ в сочетании с введенными внутривенно микропузырьками контрастного вещества обратимо открывает ГЭБ с высокой точностью во временном и пространственном измерении. Совместное действие ультразвука и микропузырьков способствует появлению микропотоков тканевой жидкости, вызывающих разъединение тесных межклеточных контактов эндотелиальных клеток. Следует добавить, что непосредственное механическое воздействие импульса ультразвуковой волны на биологическую ткань приводит к возникновению участков ее механического напряжения и сдавления, что также играет роль в осуществлении временного открытия ГЭБ. Восстановление ГЭБ после воздействия низкоинтенсивного МР-ФУЗ происходит приблизительно в течение 1 сут при отсутствии какого-либо повреждающего тканевого эффекта (Холя­вин, 2019; Kobus et al., 2016).

Идея воздействия низкоинтенсивным МР-ФУЗ с целью открытия ГЭБ особенно привлекательна для лечения нейродегенеративных заболеваний. Суть состоит в том, чтобы, во-первых, добиться проникновения в мозг эндогенных антител (иммуноглобулин G (IgG) и IgM) к b-амилоиду и другим патологическим белкам, накапливающимся в мозге по мере развития болезни, а во-вторых – в активации (в ответ на ультразвуковое облучение и открытие ГЭБ) астроцитов и клеток микроглии для расщепления белковых агрегатов и усиления нейрогенеза (Mainprize et al., 2016; Baek et al., 2022; Ma et al., 2023). Этот же подход может использоваться и при других заболеваниях для доставки в мозг высокомолекулярных терапевтических комплексов либо клеток (например, вирус-векторных генно-инженерных конструкций, стволовых клеток и т.д.), а также в нейроонкологии для прицельной доставки химиопрепаратов в опухолевую ткань (Mainprize et al., 2016).

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) – самое распространенное нейродегенеративное заболевание и ведущая причина деменции в современном обществе. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим снижением памяти и других когнитивных функций у лиц пожилого возраста. В 2019 г. в мире насчитывалось свыше 55 млн. человек с деменцией, и, согласно некоторым прогнозам, это число может увеличиться к 2050 г. до 150 млн. (Nichols et al., 2022). Такие тревожные эпидемиологические данные определяют исключительную медико-социальную значимость разработки эффективных методов лечения БА.

Классическими гистоморфологическими признаками БА являются амилоидные бляшки в паренхиме мозга, представляющие собой агрегаты патологически измененного нейронального белка b-амилоида, и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, сформированные гиперфосфорилированным тау-белком нейрофиламентов (Иллариошкин, 2003). Эти изменения и сопутствующее им нейровоспаление запускают большой каскад молекулярных событий, приводящих в конечном счете к гибели нейронов гиппокампа (основной мишени нейродегенерации при БА) и других отделов ЦНС. В настоящее время точная роль b-амилоидной нагрузки в развитии и прогрессировании клинических симптомов БА остается дискуссионной и находится в стадии активного изучения, однако в целом ведущим терапевтическим подходом в большинстве исследований является разработка методов элиминации агрегатов b-амилоида из ткани мозга. Именно на это направлены появившиеся в последние годы инновационные лекарственные препараты на основе моноклональных антител к различным по степени «зрелости» формам b-амилоида и разным участкам молекулы (Mintun et al., 2021; van Dyck et al., 2023). Однако клинические результаты лечения БА этими препаратами ведут лишь к умеренному замедлению темпа нейродегенерации (примерно на 30%) и сопряжены с серьезными осложнениями. Поэтому важно продолжать поиск альтернативных антиамилоидных стратегий.

Попытки применения низкоинтенсивного МР-ФУЗ с введением в кровь микропузырьков для изучения возможности модуляции ГЭБ, влияния на когнитивные функции, уровень b-амилоида и тау-белка в мозге были начаты 15 лет назад в экспериментальных исследованиях у трансгенных мышей с моделями БА. Было показано, что такое воздействие может способствовать «вымыванию» b-ами­ лоида из паренхимы мозга в цереброспинальную жидкость и лимфатическую систему, повышать захват b-амилоида клетками микроглии, снижать уровень фосфорилированного тау-белка, улучшать память и поведение животных и уменьшать темп прогрессирования болезни (Ma et al., 2023). В экспериментах с внутривенным введением IgG на моделях БА применение низкоинтенсивного МР-ФУЗ приводило к 39-кратному увеличению захвата IgG клетками гиппокампа и 4-кратному усилению нейрогенеза в гиппокампе (Dubey, 2020).

Успех этих работ привел к инициации аналогичного подхода в клинических исследованиях у пациентов с БА. В 2022 г. были представлены результаты многоцентрового исследования NCT03671889 (Rezai et al., 2022). Авторы оценивали безопасность, клинические и нейровизуализационные эффекты низкоинтенсивного МР-ФУЗ, направленного на гиппокамп, лобную и теменную доли, у пациентов с легкой формой БА. Десять участников в возрасте 55–76 лет прошли 30 отдельных процедур МР-ФУЗ с последующим наблюдением в течение 6–12 мес. У всех пациентов наблюдалось немедленное открытие ГЭБ после воздействия МР-ФУЗ и последующее закрытие ГЭБ в течение 24–48 ч. Лечение переносилось хорошо, без каких-либо серьезных побочных эффектов, связанных с процедурой. Изменения когнитивных функций при оценке по разным шкалам после воздействия МР-ФУЗ были сопоставимы с таковыми в контрольной группе, но при этом ПЭТ-ска­ ни­ рование проде­ монстрировало заметное снижение среднего уровня b-амилоида в ре­­ гионах головного мозга, подвергнутых ультразвуковому воздейст­ вию. Таким образом, было подтверждено, что применение низкоинтенсивного МР-ФУЗ сразу на несколько областей мозга с временным открытием ГЭБ сопровождается уменьшением b-ами­­ ло­ идной нагрузки и не оказывает отрицательного влияния на прогрессирование БА (Rezai et al., 2022).

В 2023 г. были опубликованы результаты открытого исследования NCT04118764: 9 пациентов (средний возраст 70,2 ± 7,2 года, средний показатель по краткой шкале оценки психического статуса 21,9 балла) прошли 3 процедуры низкоинтенсивного МР-ФУЗ 1 раз в 2 нед с последующим наблюдением в течение 6 мес. Проницаемость ГЭБ в гиппокампе, передней поясной извилине и предклинье временно повышалась без нежелательных явлений. Анализ ПЭТ-изо­ бражений продемонстрировал умеренное снижение b-амилоидной нагрузки в правой парагиппокампальной и нижней височной долях. При этом, однако, не было зарегист­ рировано изменения когнитивных функций и уровня биомаркеров БА в ликворе и крови (р-tau181, b-амилоид 42/40) (Meng et al., 2023).

Расширение исследований в данном направлении поможет определить реальную клиническую значимость МР-ФУЗ при БА и долговременные эффекты проводимого лечения.

Другие нейродегенеративные заболевания

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – фатальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией верхних и нижних мотонейронов, нейрогенными парезами скелетной и бульбарной мускулатуры, амиотрофиями, фасцикуляциями, мышечной спастичностью и ранним летальным исходом (как правило, вследствие дыхательной недостаточности) (Илла­ ри­ ошкин, 2003). Механизмы развития нейродегенеративного процесса у пациентов с БАС остаются не до конца понятными. В экспериментах на трансгенных животных с моделью БАС (Eisen et al., 2017) и в клинических исследованиях с использованием транскраниальной магнитной стимуляции, нейровизуализации и электрофизиологических методов (Menon et al., 2015) продемонстрировано, что признаки кортикальной нейрональной и глиальной дисфункции наблюдаются на ранних стадиях БАС и могут предшествовать дегенерации спинальных мотонейронов. Это указывает на ключевую роль верхних мотонейронов в патофизиологии заболевания, поэтому вмешательства, нацеленные на область моторной коры, могут иметь важное значение для замедления или остановки прогрессирования заболевания.

В исследование A. Abrahao et al. (2019) было включено 4 пациента с БАС и клиническими признаками дисфункции верхних мотонейронов, у которых проводилась оценка возможности неинвазивного доступа к моторной коре путем открытия ГЭБ с помощью низкоинтенсивного МР-ФУЗ. Цели ультразвуковой обработки были индивидуализированы в соответствии с активацией функциональной МРТ руки или ноги в первичной моторной коре. Средняя продолжительность процедуры МР-ФУЗ составляла 66 мин (в диапазоне 43–173 мин), что включало получение последовательностей планирования, нацеливание и непосредственно ультразвуковое воздействие. Пациенты переносили процедуру и внутривенные инъекции микропузырьков без каких-либо побочных эффектов; изменений неврологического статуса во время ультразвуковой терапии зарегистрировано не было. У всех участников последующие магнитно-резонансные исследования не выявили паренхиматозных или субарахноидальных кровоизлияний, ишемии, глиоза или ухудшения кортикальной атрофии прецентральной извилины в течение 30 дней после вмешательства. Таким образом, это исследование представляет собой важный первый шаг на пути к созданию платформы для неинвазивной доставки в область моторной коры пациентов с БАС потенциальных нейропротекторных агентов.

Болезнь Гентингтона (БГ) представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, обусловленное экспансией тринуклеотидных CAG-повторов в гене HTT, что приводит к синтезу патологически удлиненного нейротоксичного полиглутаминсодержащего белка гентингтина (Иллариошкин, 2003). На сегодняшний день существует лишь симптоматическая терапия данного заболевания. В исследовании C.Y. Lin et al. (2019) на трансгенной модели БГ низкоинтенсивный МР-ФУЗ c введением в кровь микропузырьков применялся для открытия ГЭБ с целью доставки в мозг липосом, содержащих плазмидную ДНК гена глиального нейротрофического фактора (GDNF). Такая МР-ФУЗ-ген­ ная терапия значительно улучшила двигательные характеристики у мышей с моделью БГ, при этом достигаемая в мозге гиперэкспрессия GDNF приводила к значительному снижению образования полиглутаминовых белковых агрегатов, уменьшению окислительного стресса и апоптоза, улучшению выживаемости нейронов.

Очевидно, что дальнейшие исследования, связанные с открытием ГЭБ при нейродегенеративных заболеваниях, имеют большое значение для экспериментальной и клинической неврологии и будут активно развиваться в ближайшие годы.

Нейромодуляция

Низкоинтенсивный МР-ФУЗ вызывает обратимые изменения возбудимости нейронов и активности нейронных сетей, подвергаемых ультразвуковому воздействию. Несмотря на большой интерес к этой многообещающей новой области неинвазивной, высоконаправленной нейромодуляции, механизмы модулирующего эффекта МР-ФУЗ остаются малоизученными. Предполагается, что ультразвуковой поток при взаимодействии с клеточными мембранами оказывает влияние на функционирование механочувствительных ионных каналов (Холявин, 2019). Нейромодулирующий потенциал низкоинтенсивного МР-ФУЗ принято объяснять также разнообразными недеструктивными температурными эффектами (влияние даже небольших изменений локальной температуры на трансмембранные токи, активность клеточных ферментов и другие параметры, определяющие паттерн нейронных разрядов), а также эффектами кавитации, вызываемой ультразвуком внутри липидного бислоя нейрональных мембран (Darrow, 2019).

В экспериментальных исследованиях на различных видах животных и в клинических исследованиях у людей показано, что низкоинтенсивный МР-ФУЗ может безопасно и эффективно использоваться для корковой и подкорковой нейромодуляции (Legon et al., 2020). У людей такое ультразвуковое воздействие применялось к височной коре, первичной и вторичной соматосенсорной коре, первичной моторной коре, первичной зрительной коре и таламусу. Было показано, что низкоинтенсивный МР-ФУЗ влияет на амплитуду вызванных потенциалов, мощность, фазу и частоту электроэнцефалограммы, параметры функциональной МРТ покоя, скорость реакции (Lee et al., 2016; Legon et al., 2018, 2020). Есть единичные сообщения об использовании низкоинтенсивного МР-ФУЗ в лечении серьезных заболеваний ЦНС, например о проведении таламической ультразвуковой стимуляции у пациентов с нарушениями сознания после тяжелой черепно-мозговой травмы (Monti et al., 2016).

W. Legon et al. (2020) сравнили результаты нейромодуляции посредством МР-ФУЗ у людей и таких известных стимуляционных методик, как транскраниальная магнитная стимуляция и транскраниальная стимуляция электрическим током. В серии экспериментов с использованием различных протоколов и уровней ультразвуковой энергии было установлено, что по своему общему дейст­ вию, а также по частоте и выраженности побочных эффектов низкоинтенсивный МР-ФУЗ сопоставим с другими вышеуказанными методами неинвазивной нейромодуляции, которые имеют давнюю историю и признаны безопасными для человека.

Появление метода низкоинтенсивного МР-ФУЗ не только открывает новые терапевтические возможности в неврологии, но и позволяет рассчитывать на внедрение неинвазивных инновационных технологий нейромодуляции в более широкую практику для применения у здоровых лиц различных возрастов и профессий (модуляция памяти и внимания, нормализация сна, различные тренинги, техники релаксации и т.д.). Полученный за последние годы опыт применения МР-ФУЗ при экстрапирамидных и других заболеваниях нервной системы показывает, что данная технология знаменует собой нечто большее, чем просто новый метод функционального лечебного воздействия на головной мозг на основе стереотаксического подхода. По существу, благодаря МР-ФУЗ сегодня речь идет о стирании грани между консервативной и хирургической неврологией. Это позволяет значительно расширить возможности оказания эффективной помощи различным категориям пациентов с тяжелыми, нередко инвалидизирующими двигательными, чувствительными, поведенческими расстройствами. Как было рассмотрено в монографии, МР-ФУЗ представляет собой, с одной стороны, определенную альтернативу DBS (с учетом имеющихся ограничений для макроэлектродной стимуляции мозга в связи с ее инвазивным характером, хирургическими рисками, необходимостью постоянного контроля за режимом работы стимулятора и т.д.), а с другой – качественно новый уровень абляционной стереотаксической нейрохирургии. Так, например, пробные обратимые воздействия ультразвуком позволяют моделировать эффект воздействия на какую-либо область мозга и находить наиболее эффективную у данного пациента мишень (VIM, PTT, VO, ZI и др. – изолированно или в комбинациях). В мире и в нашей клинике получен положительный опыт эффективного двухэтапного лечения, т.е. безопасного проведения повторных операций при возврате симптомов у пациентов с ЭТ, БП, дистониями. Применение ряда разработанных методических приемов (асимметричность создаваемых очагов, своевременное прекращение воздействия на второй стороне при достаточном антитреморном эффекте, контроль симптомов при пробных соникациях) позволило вдохнуть новую жизнь в идею двусторонних стереотаксических абляций при ЭТ и, потенциально, при других двигательных расстройствах. Наши результаты свидетельствуют о том, что такие операции с использованием МР-ФУЗ могут быть безЗАКЛЮЧЕНИЕ опасными как при поэтапном, так и при одномоментном их выполнении, но для этого необходимы тщательное соблюдение всех требований и адекватный учет существующих рисков, показаний и противопоказаний. Можно ожидать, что применение МР-ФУЗ для лечения различных двигательных нарушений будет постепенно расширяться. Одновременно с этим будут уточняться методические основы и показания для использования абляционных высокоинтенсивных режимов МР-ФУЗ и при недвигательных неврологических расстройствах – болевых синдромах, эпилепсии, резистентных к консервативной терапии аффективных нарушениях, гидроцефалии, тромботическом ишемическом инсульте с целью реканализации артерий и т .д. Первые результаты таких вмешательств выглядят обнадеживающими, хотя здесь требуются еще значительные дополнительные экспериментальные и многоцентровые рандомизированные клинические исследования. Перспективной разновидностью МР-ФУЗ становится использование низкоинтенсивного ультразвукового воздействия. Оно позволяет осуществлять временное открытие ГЭБ для лечения нейродегенеративных и других заболеваний ЦНС, а также создает основу для реализации на практике принципиально нового режима нейромодуляции. Это показывает значение МР-ФУЗ не только для клинической практики, но и для фундаментальной неврологии и нейрофизиологии. Таким образом, несмотря на свою молодость, метод МР-ФУЗ уже прочно встал на ноги и уверенно смотрит в будущее.