Общие основы метода МР-ФУЗ

По меркам клинической медицины метод МР-ФУЗ может считаться достаточно «молодым», но предварительные итоги его 15-летнего развития и яркие достижения в лечении заболеваний нервной системы весьма впечатляют. Прежде чем представить основные возможности, результаты, практический опыт и перспективы использования МР-ФУЗ в неврологии, представляется целесообразным дать краткий анализ общих основ использования ультразвука в лечебных целях.

История хирургии с помощью фокусированного ультразвука

Ультразвуком называются механические колебания и волны в упругих средах в диапазоне частот (20 000 Гц – 10¹⁰ Гц). Выделяют ультразвук низких (2×10⁴ – 10⁵ Гц), средних (10⁵ – 10⁷ Гц) и высоких частот (10⁷ – 10¹⁰ Гц). По интенсивности воздействия в медицине принято выделять ультразвук низкой интенсивности (0,125–3,0 Вт/см²) и высокой интенсивности (от 3,0 Вт/см²) (Резников и др., 2015).

Еще в конце XVI века итальянец Lazzaro Spallanzani выдвинул предположение о том, что летучие мыши используют неслышимые звуки для ориентации в темноте, но на практике применение ультразвука началось, как это часто бывает, с военными целями: в 1916 г. на подводных лодках стали использовать эхолоты для выявления вражеских судов (Резников и др., 2015). Также в первой половине ХХ века началось медицинское применение ультразвуковых волн. Первые упоминания об ультразвуке в медицине встречаются в 1918 г., а о терапевтическом значении ультразвуковых волн – в 1939 г., когда их стали использовать для лечения воспалительных заболеваний мышц и суставов (Patzold, 1918; Pohlman et al., 1939).

Использование фокусированных ультразвуковых волн для внутримозговой абляции было впервые описано J.G. Lynn et al. (1942). Позднее F.J. Fry (1958) разработал сложное для своего времени устройство с 4 пьезоэлектрическими преобразователями для безопасной абляции внутричерепных опухолей путем выполнения краниотомии для создания «окна» с целью передачи акустических волн. С того времени на протяжении более полувека аналогичные попытки применения ультразвукового излучения как «идеального инструмента» воздействия на мозг предпринимались неоднократно, однако, несмотря на отдельные успехи (Zubiani, 1951; Lindstrom, 1954; Fry, Meyers, 1962; Hynynen et al., 1993), до конца 1990-х годов не была решена главная проблема – прохождение ультразвука через кости черепа. Все операции проводились после трепанации черепа без вскрытия твердой мозговой оболочки, тогда как прохождение фокусированного ультразвука через кости черепа вызывало значительное снижение силы ультразвука и нагревание кости. Указанная проблема была решена при помощи множественных синхронизированных источников ультразвукового излучения, которые располагались равномерно на полусфере вокруг головы; ни один из них не вызывал значительного нагрева черепа и тканей мозга по ходу луча (Тюрников, Гуща, 2016). Помимо этого каждый источник имел контроллер, который регулировал сдвиг фазы таким образом, чтобы ультразвуковые волны от всех источников достигали точки цели одновременно и действовали кратковременно (Hynynen, Jolesz, 1998; Clement et al., 2000). В результате нагрев стал происходить с таким высоким градиентом, что на расстоянии всего 3 мм от точки цели действие ультра­звука нивелировалось и температура ткани не повышалась. Для уменьшения нагревания кожи и костей черепа пространство между шлемом с источниками излучения и головой пациента, ограниченное эластической мембраной, стали заполнять циркулирующей холодной водой.

Были предложены и другие технические усовершенствования (Тюрников, Гуща, 2016). Так, если в первых системах фокусированного ультразвука для проведения лечения применялась ультразвуковая визуализация, которая имеет ограниченную точность наведения и не позволяет определять температуру в очаге в реальном времени, то совмещение фокусированного ультразвука с МРТ позволило значительно улучшить контроль фокуса абляции и осуществлять точную термометрию для оценки степени воздействия (Hardy et al., 1994).

Параметры процедуры стали корригироваться (в промежутках между
импульсами фокусированного ультразвука) на основе получаемого
МРТ-изображения. Мониторинг температуры в зоне деструкции
придает методу максимальную эффективность и безопасность
(Hynynen et al., 1993; Ricke, Butts Pauly, 2008).

Результатом многолетних трудов многих исследователей стала система ExAblate 4000 (InSightec), состоящая из шлема с 1024 пьезоэлементами, с помощью которых можно оказывать термическое воздействие на головной мозг с очень высокой точностью, фокусируя ультразвуковые волны с частотой 650 кГц (рис. 2.1). Она интегрирована в единый комплекс с МР-томографом 1,5 или 3 Тл и позволяет оптимально направлять акустическую энергию в строго локализованную мишень, а также контролировать температуру нагрева и дозутермического воздействия в точке цели. Таким образом, точность абляции при воздействии высокоинтенсивного фокусированного ультразвука обеспечивается, во-первых, за счет интраоперационного управления посредством МРТ-сканирования и термометрии в режиме реального времени, а во-вторых, за счет применения фазированной антенной решетки для управления ультразвуковым пучком.

Пилотные лечебные манипуляции с использованием МР-ФУЗ в
2009 г. описаны у пациентов с невропатической болью, но первым

утвержденным показанием для клинического использования МР-ФУЗ в 2016 г. стал ЭТ (Martin et al., 2009; Osterholt et al., 2020; Abe et al., 2021). В 2018 г. было разрешено использование метода при дрожательной форме БП (Martínez-Fernández et al., 2020; Perlmutter, Ushe, 2020; Gallay et al., 2021; Lin et al., 2021), а позднее – и при целом ряде других заболеваний. До настоящего времени двигательные расстройства остаются ведущей областью применения МР-ФУЗ в неврологии.

В табл. 2.1 представлены основные исторические вехи в разработке технологии МР-ФУЗ и применении ее для лечения двигательных расстройств.

Таблица 2.1. История развития технологии МР-ФУЗ и ее применения для лечения двигательных расстройств.

Механизмы воздействия фокусированного ультразвука на организм

Фокусированный ультразвук в наиболее общем виде – это технология, позволяющая сконцентрировать ультразвуковое воздействие в определенной точке конкретного органа. За счет этого возможно вызывать самые различные эффекты в тканях, что имеет лечебный потенциал при многих клинических состояниях (Foley et al., 2013). Контроль зоны, где проводится фокусирование при использовании данной технологии, осуществляется в режиме реального времени с помощью специальной программы термометрии при проведении МРТ (Галимова и др., 2020).

Физические факторы, определяющие воздействие фокусированного ультразвука на ткани, можно подразделить на термические и механические. Как правило, на практике они комбинируются друг с другом, хотя могут иметь и изолированное влияние. Результатом физического воздействия ультразвука всегда является тот или иной биологический эффект, который зависит не только от мощности, продолжительности и режима (непрерывного либо импульсного) воздействия, но и от конкретной ткани (мишени). Например, мышца и кость реагируют на ультразвук по-разному благодаря своим различным акустическим параметрам.

Термическое воздействие. Непрерывная подача акустической энергии повышает температуру в точке фокусирования волн внутри организма человека (Al-Bataineh et al., 2012). Повышение температуры обусловлено поглощением энергии ультразвуковых волн в вязкой среде, а также рассеянием ультразвука при его прохождении через механические неоднородности ткани. Величина и продолжительность повышения температуры обозначаются как «термальная доза», доставленная к ткани. Ультразвуковая энергия может быть использована для создания невысокого уровня гипертермии с продолжительностью от минут до часов (локальная гипертермия) (Jang et al., 2010). Напротив, короткое и локализованное воздействие высокой температуры разрушает ткани путем денатурации белков и формирования коагуляционного некроза (Webb et al., 2011).

Как правило, для получения эффекта тепловой коагуляции ткани головного мозга используется интенсивность энергии ультразвука порядка 1000 Вт/см2 (Холявин, 2019). Поскольку часть энергии ультразвука теряется в процессе его прохождения к целевой точке и рассчитать количество тепла, подведенного к внутримозговой мишени, обычно бывает невозможно, то основным параметром, с помощью которого регулируется величина формируемого очага деструкции, является температура в зоне воздействия. Установлено, что повышение температуры в определенной точке мозга до 57°С приводит к полной гибели клеток в течение 1 с, а при воздействии температуры 54°C – в течение 3 с (Schlesinger et al., 2017). Ультразвуковой нагрев ткани выше 65–70°C не рекомендуется, поскольку в этом случае может иметь место расширение капилляров с формированием менее плотного некроза и повышением риска тканевых кровоизлияний (Холявин, 2019).

Механическое воздействие. Импульсы высокоинтенсивного ультразвука приводят к значительным изменениям давления в таргетной ткани, которые, в свою очередь, вызывают множество последствий – от вибрации до кавитации (Jang et al., 2010; Uchida et al., 2012).

Наиболее значимым механическим эффектом фокусированного ультразвука является кавитация – колебание пузырьков газа при прохождении ультразвуковых волн через ткани (Uchida et al., 2012). Этими растворенными газами могут быть как введенные микропузырьки (например, с целью открытия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) – см. главу 9), так и микропузырьки, создаваемые самим ультразвуком за счет отрицательного давления (Chen et al., 2009; Deng, 2010). Если переданная энергия достаточно высока, быстрая и интенсивная пульсация микропузырьков приводит к их коллапсу (нестационарная, или коллапсирующая, кавитация), возникновению областей с резким локальным повышением давления, повышению температуры и разрушению тканей. Низкая энергия ультразвука приводит к стабильной кавитации, что вызывает преходящее повреждение клеточных мембран и повышение их проницаемости.

Процесс кавитации является менее управляемым по сравнению с тепловым эффектом ультразвукового воздействия (Холявин, 2019). При уменьшении частоты ультразвука снижается порог интенсивности энергии, при которой возникает кавитация. Таким образом, увеличивая частоту ультразвукового воздействия, можно снизить риск кавитации или избежать ее возникновения. Введение микропузырьков (применяемых в качестве контрастирующего агента при ультразвуковой визуализации) позволяет достигать более управляемой, стабильной кавитации при сравнительно низкой мощности ультразвукового воздействия.

Постоянная усредненная по времени сила, действующая на объект в акустическом поле, называется силой акустического излучения. Эта сила возникает в результате передачи движения от звукового поля к объекту (Rooney, Nyborg, 1972). С помощью ультразвука можно добиться создания тканевых микропотоков в биологических объектах (Karazapryanov, Titianova, 2016). Радиальные силы, воздействующие на клетки в поле ультразвуковых волн, более сложные: они связаны с эффектом «стоячей волны» и позволяют собирать частицы в линии. Это используют для определения, например, скорости оседания эритроцитов или для вытеснения контрастных веществ к стенкам кровеносных сосудов у лабораторных животных (Гурбатов, Клемина, 2011; Dayton et al., 1999).

Сила акустического излучения является основным физическим механизмом, приводящим к реализации таких явлений, как радиальный крутящий момент, акустический поток, акустическая левитация и эффекты акустического фонтана. Крутящий момент излучения приводит к вращению симметричных частиц, тогда как асимметричные частицы могут вращаться преимущественно в ориентации, соответствующей акустическому полю. Акустическое поле, распространяющееся в текучей среде, может вызывать объемный поток жидкости, именуемый акустическим потоком. Скорость потока зависит от ряда факторов – коэффициента поглощения, скорости звука, кинематической вязкости, интенсивности, геометрии луча и нелинейного распространения (Dalecki, 2004). Индукция потока жидкостей в акустическом поле, вызванная воздействием ультразвуковых волн, может приводить к запуску процессов апоптоза, ответственного за формирование отсроченной деструкции клеток. Кроме того, механическое воздействие ультразвука на клеточные мембраны влияет на функционирование ионных каналов и, таким образом, участвует в предполагаемом нейромодулирующем эффекте транскраниального ультразвука (Холявин, 2019).

Комбинируя биологические эффекты, можно добиваться различных результатов. Наиболее часто применяется термический эффект разрушения тканей и денатурации белка (Webb et al., 2011; Al-Bataineh et al., 2012). Повышение температуры до относительно невысокой (42°C) и сохранение ее на несколько минут может увеличивать кровоснабжение и абсорбцию лекарств в целевом регионе без необратимого повреждения ткани (Wang et al., 2010; Thanou, Gedroyc, 2013). Механические эффекты используют для разрушения регионов (гистотрипсия), а также для доставки лекарств к цели и создания пор ультразвуком (сонопорация) (Liang et al., 2010). Стабильная кавитация создает акустический поток, который увеличивает ток жидкости в клеточном окружении. Это ускорение потока может помогать открывать поры и направляет молекулы лекарственного вещества внутрь клетки (Wu et al., 2002; Collis et al., 2010). Фокусированный ультразвук может обратимо увеличивать проницаемость сосудистой стенки (особенно при взаимодействии с вводимыми микропузырьками), позволяя химическим веществам проходить через нее и проникать в окружающую ткань (Deng, 2010). Подобный эффект использовался для временного открытия ГЭБ и доставки различных соединений в мозг (Tung et al., 2011; Park et al., 2012).

Таким образом, воздействие фокусированным ультразвуком на ткани организма посредством взаимосвязанных термических и механических факторов приводит к многообразным биологическим эффектам, таким как термокоагуляция, гистотрипсия, модулирование функций клетки, тромболизис, сонопорация, увеличение проницаемости гистогематических барьеров и др., что используется в различных методах лечения и диагностики заболеваний человека.

Современные возможности и особенности воздействия МР-ФУЗ на головной мозг

Как уже указывалось выше, в неврологии и нейрохирургии использование фокусированного ультразвука особенно затруднено из-за необходимости прохождения костей черепа, которые поглощают и отражают значительное количество ультразвуковой энергии, нарушая процесс фокусирования. С целью преодоления этого эффекта предложено использовать преобразователи с большим количеством источников высокой энергии. Циркуляция прохладной воды вокруг головы пациента помогает избежать термических повреждений кожных покровов, а полусферическая конструкция самого шлема позволяет разместить большее количество передатчиков и правильно распределить тепловую энергию.

Еще одной проблемой транскраниального прохождения ультразвуковых лучей является их значительная аберрация. Неравномерность толщины черепа и внутренней пластины костей свода в сочетании с высокой скоростью звуковых волн внутри костной ткани приводят к расфокусировке ультразвуковых лучей (Hynynen et al., 2006). Для решения этой проблемы в настоящее время используется компьютеризированный многоканальный датчик с фазированной решеткой в виде полушария. Направление каждого луча от преобразователя контролируется компьютерными расчетами и регулируется для различной толщины черепа на основании КТ-сканирования. В комбинации с акустическим моделированием это позволяет регулировать фазу, чтобы сфокусировать волны на небольшой области (Hynynen et al., 2006).

Если обобщить основные технологические инновации, способствовавшие реализации на практике метода МР-ФУЗ для операций на головном мозге, можно выделить 5 принципиальных решений, реализованных в установке ExAblate (Холявин, 2019):

1) наличие большого количества источников ультразвука (1024 источника), располагающихся равномерно вокруг свода черепа пациента и направляющих ультразвуковые волны конвергентно в целевую зону мозга;
2) наведение ультразвукового потока на целевые точки мозга при помощи МРТ-сканера, интегрированного с аппаратом, генерирующим ультразвуковую энергию;
3) предварительное проведение пациенту КТ головного мозга с созданием виртуальной пространственной модели черепа и верификацией толщины его костей, а также осуществление на этой основе фазово-амплитудной коррекции в работе каждого из источников ультразвука (использование крупногабаритных ультразвуковых преобразователей с фазированной решеткой и применение методов адаптивной фокусировки). Это позволяет эффективно компенсиро-Общие основы метода МР-ФУЗ 61 вать расфокусировку ультразвуковой энергии, вызванную прохождением волн через кости черепа;
4) проведение в ходе сеанса лечебного воздействия МРТ-термометрии с получением температурных карт головного мозга пациента, что обеспечивает контроль температуры в очаге воздействия в режиме реального времени. Температура после обработки МРТ-изображений измеряется по сдвигу частоты протонного резонанса с помощью быстрых последовательностей градиентного эха, а объем воздействия определяется с помощью T2-взвешенных быстрых последовательностей спинового эха (Hynynen et al., 1996);
5) проведение пробных воздействий (пробных соникаций) в целевой точке мозга с нагревом в диапазоне температур обратимого повреждения ткани (41–45°C) под контролем неврологического статуса пациента. Кратковременный нагрев до указанных температур приводит к функциональному выключению целевой зоны, не вызывая формирования тканевого некроза.

Благодаря пунктам 1–3 обеспечивается точное нацеливание воздействия на внутримозговую мишень, а пункты 4–5 позволяют осуществлять обратную связь между воздействием и результатом лечения. Это дает возможность во время сеанса лечения в случае необходимости осуществлять коррекцию фокуса воздействия, добиваясь получения максимально выраженного лечебного эффекта при отсутствии неблагоприятных побочных явлений. При установлении оптимального положения мишени в нужной зоне, подтвержденного эффектом пробных (обратимых) соникаций, осуществляют решающий нагрев до температуры 51–64°C, что приводит к образованию очага лечебной абляции. Один ультразвуковой импульс продолжается несколько секунд, а достигаемая контролируемая деструкция вещества мозга осуществляется с высокой точностью (погрешность в среднем составляет не более 0,50–0,75 мм). С учетом различных размеров целевых структур в тех или иных ситуациях функционального стереотаксиса, в результате лечебного сеанса можно добиться получения очага деструкции диаметром от 2–3 до 10 мм.

Возможность выполнения пробных, обратимых воздействий на мозг ультразвуком с субтерапевтическими уровнями интенсивности с одновременной оценкой ответной реакции пациента на воздействие является существенным преимуществом метода МР-ФУЗ по сравнению со стандартной стереотаксической радиочастотной абляцией или использованием гамма-ножа. Пробная соникация, не вызывающая необратимого повреждения ткани, позволяет зафиксировать требующийся клинический эффект (например, подавление тремора) или предупредить о возможном осложнении (парез, дизартрия). Это обеспечивает высокую безопасность метода и создает предпосылки для получения лучшего результата. При этом коррекция положения очага воздействия в головном мозге не приводит к увеличению травматичности операции, как это наблюдается при инвазивных стереотаксических вмешательствах, когда для изменения положения мишени требуется вводить электрод в мозг по новой траектории.

В исследованиях на биологических моделях было выявлено наличие четкой демаркации очага коагуляционного некроза от окружающей ткани и отсутствие повреждений ткани вне зоны очага воздействия (Холявин, 2019; Cohen et al., 2007). На МРТ головного мозга пациентов в режиме T2-взвешенных изображений сразу после лечения в очаге воздействия можно отметить 3 концентрические зоны: гипоинтенсивную зону I в центре очага, окруженную гиперинтенсивной зоной II, которая, в свою очередь, по периферии окружена слегка гиперинтенсивной зоной III. Зоны I и II представляют собой некротическую ткань и участки цитотоксического отека, тогда как зона III отражает перифокальный отек окружающей неповрежденной ткани мозга. На границе зон II и III можно наблюдать тонкий гиперинтенсивный ободок, обусловленный накоплением гемосидерина. Зона III исчезает через 1–7 сут, тогда как зоны I и II эволюционируют в кисту округлой или овальной формы в течение 1–4 нед. Установлено, что диаметр зоны II и размер деструкции в целевой зоне, расположенной в сером веществе головного мозга, через 1 сут после воздействия соответствуют размерам контура изотермы 51°C по данным МРТ-термометрии, проведенной во время сеанса лечения (Холявин, 2019; Bond, Elias, 2018). Для выполнения этого условия воздействие при температуре не ниже 51°C должно продолжаться более 3 с. Для мишеней, расположенных в области проводящих путей головного мозга (белое вещество), более устойчивых к тепловому повреждению, экспозицию при указанных температурах необходимо повторить 4-кратно, что объясняется плотным расположением аксонов и их защитой миелиновой оболочкой (Magara et al., 2014).

Таким образом, основное преимущество технологии МР-ФУЗ по сравнению с другими видами функциональных воздействий на головной мозг очевидно – это отсутствие необходимости трепанации черепа. При проведении лечения посредством МР-ФУЗ нет риска инфицирования или геморрагических осложнений, нет имплантатов в веществе мозга, отсутствует необходимость в программировании и постоянном контроле за состоянием стимулятора (как это имеет место на фоне DBS). Данная процедура не требует стерильной операционной, наркоза (что дает возможность во время сеанса лечения постоянно контактировать с пациентом и осуществлять необходимую коррекцию фокуса воздействия для максимального лечебного эффекта) и выполняется, по существу, в амбулаторных условиях. Четкий результат виден сразу и достигается за 1 сеанс. Немаловажно отметить, что большинство возможных побочных эффектов (чаще всего легких) проявляются непосредственно в ходе процедуры и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней (Галимова и др., 2020; Gallay et al., 2018). Все указанные особенности МР-ФУЗ позволяют значительно сократить длительность пребывания пациентов в медицинских учреждениях и облегчают послеоперационный восстановительный период в целом.

Не случайно при анализе экономической составляющей была выявлена статистически значимо более высокая эффективность применения технологии МР-ФУЗ по сравнению с DBS и стереотаксической радиохирургией (Ravikumar et al., 2017). Прогнозируемые затраты на терапию с использованием МР-ФУЗ оказались значительно меньше в сравнении с указанными выше методами, даже несмотря на высокую стоимость используемого оборудования и расходных материалов (мембрана и гель для герметизации жидкости, охлаждающей голову пациента, винты для ее фиксации и т.д.), а также на то, что процедура задействует рабочее время томографа в течение 3–6 ч. Обобщая полученный в различных клиниках опыт, можно заключить, что экономические преимущества метода МР-ФУЗ достигаются за счет отсутствия:

• длительной госпитализации;
• анестезиологического пособия;
• выраженных осложнений;
• имплантации в организм устройств и их последующей замены;
• необходимости повторных визитов для подбора параметров генератора.

Наряду с несомненными преимуществами МР-ФУЗ, как и любой другой метод, имеет свои ограничения и недостатки (Тюрников, Гуща, 2016). В частности, процедуру невозможно осуществить у пациентов с большой толщиной костей или с развитым губчатым веществом костей черепа, с ранее установленными внутримозговыми имплантатами, инородными телами в головном мозге и т.д. Кроме того, система имеет ограничения в создании высокой температуры в точках, находящихся на расстоянии более 5 см от межкомиссуральной линии. В работе W.S. Chang et al. (2015) по этим причинам при проведении таламотомии посредством МР-ФУЗ у 28% пациентов не удалось завершить операцию. Определенным недостатком МР-ФУЗ считается невозможность проведения МЭР, а также микрои макростимуляции во время операции – по мнению некоторых авторов, макростимуляция является более управляемой и информативной по сравнению с пробной соникацией (Palur et al., 2002).

Благодаря всем вышеуказанным преимуществам технология МР-ФУЗ, проделав за 15 лет большой путь, завоевала прочное место в лечении пациентов с хроническими прогрессирующими заболеваниями ЦНС, которые служат показаниями к стереотаксическим вмешательствам на головном мозге. Она является одним из доказанных высокоэффективных методов лечения двигательных расстройств (ЭТ, БП, дистония, тремор Холмса), с успехом применяется у пациентов с невропатической болью центрального и периферического генеза, постепенно накапливается клинический опыт лечения посредством МР-ФУЗ обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии, эпилепсии, некоторых нейроонкологических синдромов. На ранних стадиях клинических исследований находятся разработки в области применения МР-ФУЗ с целью временного открытия ГЭБ (прицельная доставка химиопрепаратов в опухолевую ткань, введение стволовых клеток или генно-инженерных конструкций в целевые отделы мозга, повышение доступности антител к патологическим белкам при нейродегенеративных заболеваниях), сонотромболизиса у пациентов с ишемическим инсультом, нейромодуляции, лечения гидроцефалии и др. (Холявин, 2019; Mainprize et al., 2016; Baek et al., 2022; Samuel et al., 2023). Наиболее значимые из этих разработок подробно рассмотрены в следующих главах.