Одна из причин снижения эффективности Леводопы кроется в микробиоме кишечника
Ученые продолжают раскрывать множество интересных способов влияния триллионов микробов, населяющих организм человека, на наше здоровье. Согласно исследованию ученых из Гарвардского университета, выявлены бактерии в кишечнике человека, рацион которых преимущественно состоит из Леводопы, что существенно влияет на лечебный эффект данного лекарственного препарата при болезни Паркинсона [1].
Предпосылки для проведения исследования:
Ранее было замечено, что кишечные микробы могут влиять на эффективность Леводопы, которая является основным лекарственным препаратом в течение последних 50 лет для терапии ригидности и медлительности движений, связанных с болезнью Паркинсона. Препарат Леводопа является предшественником дофамина. В отличие от дофамина, он имеет преимущество в прохождении гематоэнцефалического барьера. Попав внутрь головного мозга, под влиянием фермента DOPA декарбоксилаза Леводопа превращается в дофамин. К сожалению, только небольшая часть Леводопы попадает в головной мозг, что снижает эффективность препарата у пациентов. С 1970-х годов исследователи предполагали, что эти различия могут быть частично связаны с микробами в кишечнике, которые разрушают Леводопу до того, как она попадает в мозг.
Для более детального изучения данного вопроса В.М. Рекдал и Э. Балскус из Гарвардского университета в Кембридже, штат Массачусетс, обратились к данным проекта по микробиому человека (HMP). В проекте использовалось секвенирование ДНК, чтобы идентифицировать и охарактеризовать разнообразную популяцию микробов, которые населяют здоровый организм человека. Исследователи проанализировали базу данных HMP для последовательностей бактериальных ДНК, которые, по-видимому, кодируют фермент, способный превращать Леводопу в дофамин. И они обнаружили это в бактериальной группе, известной как энтерококк (Enterococcus), которая часто обитает в желудочно-кишечном тракте человека. Затем ученые проверили способность семи репрезентативных групп Enterococcus влиять на Леводопу. Было установлено, что бактерия Enterococcus faecalis, которая обычно находится в здоровом кишечном микробиоме, интенсивно потребляет всю Леводопу, используя свою собственную версию фермента декарбоксилазы. Таким образом, Enterococcus faecalis при поступлении Леводопы в просвет кишечника меняет свой геном и начинает производить свой фермент для превращения лекарства в дофамин, который она поглощает. У здоровых людей, которые не принимают Леводопу, Enterococcus faecalis ведет себя вполне безобидно, не меняя свой геном. Когда определенный ген в его геноме был инактивирован, Enterococcus faecalis перестает разрушать L-допу.
Эти исследования также выявили изменчивость среди образцов микробиома человека. В семи образцах стула протестированные микробы вообще не потребляли L-допу, но в 12 других образцах микробы потребляли от 25 до 98 процентов леводопы! Далее исследователи обнаружили тесную связь между уровнем потребления L-допы и обилием Enterococcus faecalis в конкретном образце микробиома. Они также выявили, что добавление E. faecalis к образцу, который не может потреблять L-допу, превращает его в образец, который может делать это.
Как же использовать эту информацию, чтобы помочь людям с болезнью Паркинсона? Ответы уже появляются. Исследователи обнаружили небольшую молекулу, которая не дает декарбоксилазе Enterococcus faecalis изменять молекулу Леводопы, не причиняя вреда микробу и не дестабилизируя здоровый кишечный микробиом. Полученные данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника человека может служить ключом к прогнозированию того, насколько хорошо люди с болезнью Паркинсона будут реагировать на терапию и, в конечном итоге, к улучшению результатов лечения.
Метаболизм леводопы в кишечнике, осуществляемый микробами. Пути ингибирования //Журнал Science.14.06.2019. URL: https://science.sciencemag.org/content/364/6445/eaau6323