Клинические, патогенетические и генетические характеристики болезни Перри – обзор литературы и новые случаи
Статья «Клинические, патогенетические и генетические характеристики болезни Перри – обзор литературы и новые случаи»// Журнал European Journal of Neurology. 29.07.2021 URL: 10.1111/ene.15048
Болезнь Перри, или синдром Перри – это новое наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся синдромом паркинсонизма, ассоциированным с депрессией/апатией, центральной гиповентиляцией и потерей массы тела. Рассматриваемый синдром впервые был описан Перри и коллегами в 1975 году, в 2009 году выявлена мутация в экзоне 2 гена DCTN1 с аутосомно-доминантным типом наследуемости. Продолжительность заболевания около 5,5 лет (от 2 до 14). Проводятся клинические испытания генной терапии, которые дают многообещающие результаты при моногенных и полигенных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, следовательно необходимо продолжить изучение синдрома Перри для ее внедрения. В этой статье приведены все зарегистрированные случаи и обобщены литературные данные по синдрому Перри, а также представлены будущие направления.
К июню 2021 года в мире насчитывается 31 семья и 160 случаев болезни Перри. Паркинсонизм — наиболее частый cиндром, развившийся у каждого из трех новых пациентов и выявленный во всех семьях. Отличиями синдрома паркинсонизма при болезни Перри являются его симметричность, быстрое прогрессирование и недостаточный ответ на препараты леводопы. ПЭТ-исследования продемонстрировали относительно симметричное нарушение стриарной пресинаптической дофаминергической функции и нормальную или сниженную постсинаптическую функцию. Транскраниальная сонография показала гиперэхогенность черной субстанции сходную с выявляемой при болезни Паркинсона. В лечении синдрома паркинсонизма для получения эффекта потребовались значительно большие дозировки леводопы. Так, на примере пробанда-1 из Польши, лечение которого в дозировке только 1600 мг в день способствовало устранению кататонии и возможности выполнения бытовых дел. В наблюдаемых трех семьях ригидность была превалирующей из симптомов паркинсонизма, у некоторых пациентов заболевание протекало с выраженными моторными флуктуациями и дискинезиями пика доза, в связи с чем был вынужден переход на постоянную 24-часовую инфузию интестинального геля карбидопы/леводопы, что значительно уменьшило дискинезии.
Депрессия и апатия (или летаргия) — второй кардинальный признак синдрома Перри, который отмечен у большинства пациентов. Депрессия, как правило, более выраженная в сравнении с пациентами с болезнью Паркинсона, проявлялась суицидальными мыслями и попытками и была нередко рефрактерна к антидепрессантам. В своей работе Перри и коллеги сообщали, что электросудорожная терапия была неэффективной. Однако выявлено, что при данном синдроме нарушен кортикальный и субкортикальный гомеостаз серотонина, в связи с чем часть пациентов получают положительный эффект при приеме трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, препараты леводопы также могут уменьшить проявления депрессии. Психотические симптом нечасты, описаны только в пяти семьях в виде зрительных галлюцинаций, в одном случае как побочный эффект приема леводопы. Также известно, что психоз чаще встречается у пациентов с ночным апноэ.
Когнитивные расстройства при синдроме Перри были описаны недавно, паттерн их фронтотемпоральный с нарушением управляющих функций, оперативной памяти, внимания, контроля импульсов, расторможенностью, стереотипиями с наличием примитивных рефлексов, что характерно для лобно-височной деменции. У большинства пациентов замечены недостаточность мотивации, потеря интереса, апатия или летаргия. Гипоперфузия в коре лобных долей и базальных ядрах была установлена с помощью ПЭТ, в то время как МРТ и КТ были непоказательными, только в отдельных случаях выявлена атрофия лобных и височных долей, а также среднего мозга.
Дыхательные нарушения – третья группа симптомов, зарегистрированная в 27 из 31 семьи, являющаяся ведущей причиной смертности и манифестирующая с ночного диспноэ, тахипноэ с беспокойством и пробуждениями, при полисомнографии выявляются нерегулярное дыхание, центральная гиповентиляция и апноэ. Неинвазивная вентиляция легких предотвращает внезапную смерть, повышает качество и продолжительность жизни, хорошо переносится. Предпочтительнее начинать с неинвазивной вентиляции с двухуровневым положительным давлением в сравнении с CPAP в лечении центрального апноэ. Одному пациенту с синдромом Перри был имплантирован диафрагмальный пейсмекер, что позволило избежать механической вентиляции и сохранить самостоятельность в повседневной жизни. Полисомнографию рекомендовано выполнять всем пациентам для обнаружения субклинических нарушений дыхания и предотвращения внезапной смерти во сне.
Потеря веса – четвертый кардинальный признак, который наблюдался в 23 из 31 семьи, и варьировала от нескольких килограммов в течение 15 лет до 10 кг — за 2 месяца. В связи с высокой распространенностью выдвинуто предположение о том, что это связано с патогенезом заболевания. В исследованиях при выполнении манофлюорографии была определена дисфагия, связанная со слабостью глоточных мышц в противоположность нарушенной координации глотательных движений при болезни Паркинсона. Сходный паттерн дисфагии наблюдается при боковом амиотрофическом склерозе (БАС). Сниженное настроение и двигательные ограничения также могут быть причиной и следствием потери веса, более того, в случае пробанда из семьи из Новой Зеландии потеря веса продолжалась несмотря на повышенные аппетит и потребление пищи, что может быть обусловлено нейропатологически вызванным катаболическим или гиперметаболическим состоянием. Таким образом, природа потери веса мультифакторна. Лечение антидепрессантами, высококалорийное питание и энтеральный путь введения, а именно чрескожная эндоскопическая гастростомия, способствуют повышению массы тела у некоторых пациентов, однако влияние на продолжительность жизни не установлена.
Вегетативная дисфункция в виде лабильного артериального давления, ортостатической гипотензии, недержания мочи и запоров, ангидроза, была выявлена у двух новых пациентов и 11 ранее описанных семей. Сцинтиграфия миокрада с мета-йод-бензил-гуанидином (МИБГ), тилт-тест (проба с пассивным ортостазом), коэффициент вариации R-R интервала, газовая цистометрия подтверждают нарушения симпатической и парасимптатической иннервации. Сниженный захват МИБГ рассматривают как диагностический маркер болезни Паркинсона и других синуклеинопатий, следовательно синдром Перри будет включен в дифференциальную диагностику паркинсонизма в том числе с помощью этого этот метода.
Нечасто у пациентов наблюдаются симптомы, характерные для других нейродегенеративных заболеваний, например, надъядерный паралич взора — для прогрессирующего надъядрного паралича, более того, та же мутация в гене может манифестировать лобно-височной деменцией, болезнью Паркинсона или прогрессирующим надъядерным параличом. Спектр клинических проявлений очень широк и может перекликаться с симптомами атипичного паркинсонизма. Нейропатологическое исследование было проведено в 21 случае из 11 семей, у каждого из которых определены атрофия и глиоз черной субстанции, а также голубоватого места и полосатого тела у большинства, базальных ядер и ствола, включая дыхательный центр. Тельца Леви и нейрофибриллярные клубки практически не были обнаружены. В 2009 году депозиты патологического TDP-43 были найдены преимущественно в черной субстанции, бледном шаре и других базальных ядрах.
Депозиты TDP-43 белка являются патогномоничными для лобно-височной деменции (фронто-темпоральной деменции ФТД), бокового амиотрофического склероза (БАС) и ФТД-БАС синдрома. Также агрегаты этого белка встречались при болезни Альцгеймера, гиппокампальном склерозе, других нейродегенеративных заболеваниях, включая таупатиии и синуклеинопатиии, в связи с чем специфичность TDP-43 сомнительна. С учетом общего гена и сходных фенотипических особенностей (респираторные нарушения, апатия) синдром Перри относят к спектру лобно-височной деменции, бокового амиотрофического склероза, но отличает его от перечисленных TDP-43-протеинопатий то, что повреждение локализуется в базальных ядрах с сохранной корой, гиппокампом и мотонейронами, поэтому синдром Перри выделен в отдельный подтип спектра TDP-43 протеинопатий. Кроме TDP-43 патологии у пациентов обнаружены включения динактина p50, которые ранее были найдены только при дистальной наследственной моторной нейропатии типа В (НМН7B) – заболевании, причиной которого также служит мутация в гене DCTN1, таким образом динактин p50 может быть специфичным для DCTN1-расстройств. Ранняя постановка диагноза затруднительна ввиду сходных с другими нейродегенеративными заболеваниями моторных и немоторных проявлений. Во многих случаях диагноз болезни Паркинсона пересматривался только после значительной потери веса пациента или возникновения дыхательных нарушений. Информирование о риске наследуемости заболевания может облегчить диагностический поиск. Роль DCTN1 мутаций при других расстройствах требует дальнейшего изучения, предполагается, что молекулярные механизмы лежат в основе различных клинических проявлений, в связи с чем предложена новая терминология на основании фенотипа: DCTN1-СП (синдром Перри), DCTN1-ФТД (фронто-темпоральная деменция), DCTN1-ПНП (прогрессирующий надъядерный паралич), DCTN1-НМН7B (дистальная наследственная моторная нейропатия тип В) и DCTN1-БАС (боковой амиотрофический склероз).
Паркинсонизм объясняется патологическими изменениями черной субстанции и других базальных ядер. Патогенетические механизмы других клинических проявлений еще предстоит понять, причинами депрессии возможно является нейрональная потер и глиоз голубоватого места и вентральной области покрышки. Причиной апатиии и потери веса может быть потеря орексинэргических нейронов, респираторных нарушений – атрофия дыхательного центра продолговатого мозга с гибелью серотонинэргических нейронов, вегетативных симптомов – глиоз в гипоталамусе.
Тринадцать различный мутаций было найдено в экзоне 2 DCTN1 гена, наиболее частые — p.G71R и p.G71E. DCTN1-ген кодирует динактин 1 – субъединицу динактинового комплекса, который совместно с динеином формируют двигательный белковый комплекс, обеспечивающий внутриклеточный транспорт по микротрубочкам. Также динактин-динеиновый комплекс — важный компонент в процессе аутофагии, участвующий в ретроградном транспорте лизосом и аутофагосом вдоль аксона. Накопление и агрегация TDP-43-белка приводит к потере его функции. Исправно функционирующий процесс аутофагии предотвращает связывание TDP-43, что предохраняет от нейродегенерации, обусловленной TDP-43, в то время как наращивание TDP-43 агрегатов дополнительно ухудшает его деградацию из-за нарушения шаперон-опосредованной аутофагии. Таким образом, может возникнуть порочный круг, при котором нарушение аутофагии приводит к накоплению и потере функции TDP-43, ухудшающий клиренс, что вероятно лежит в основе патофизиологии синдрома Перри.
С открытием причинной мутации и распространением генетического исследования с использованием панелей нейродегенеративных заболеваний, диагностирование синдрома Перри выросло по всему миру. Раннее выявление, тщательное наблюдение и необходимые мероприятия улучшают качество и продолжительность жизни. Спектр симптомов расширяется, другие манифестации мутаций DCTN1 гена продолжают регистрироваться. Требуются дальнейшие исследования для установления соответствия фенотипа кариотипу, молекулярного патогенеза и разработки DCTN1-таргетной терапии.
